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背景与目的：近年来，青蒿素及其衍生物青蒿琥酯的抗肿瘤作用日益受到关注，青蒿琥酯(ART)是半合成的青蒿素衍生物，具有水溶性好、抗疟活性高和毒性低等特点。已有实验证明青蒿琥酯(artesunate，ART)在体外可抑制多种肿瘤细胞生长，并且与传统化疗药不存在交叉耐药，但在体内抗肿瘤作用的研究报道较少。本研究旨在观察青蒿琥酯对人乳腺癌MCF-7细胞裸鼠移植瘤生长的影响，在细胞凋亡、细胞周期、血管生成及浸润和转移方面探讨其抗肿瘤的机理，寻找乳腺癌治疗的新靶点，为临床抗癌药物开发打下基础。
方法：成功建立人乳腺癌MCF-7裸鼠皮下移植瘤模型，接种后第8天随机分为5组，每组5只：生理盐水对照组(20ml/kg)、青蒿琥酯低剂量组(100mg/kg)、高剂量组(200mg/kR)、阳性药对照组(CTX40mg/kg)及联合用药组(CTX+高剂量青蒿琥酯)。CTX组腹腔注射给药，生理盐水组和青蒿琥酯组灌胃给药，观察各组裸鼠给药前后的一般状况(日常活动、精神状态、体重变化)，移植瘤的生长情况，并测量肿瘤体积，计算抑瘤率，连续给药12天后处死裸鼠，称重，剥取瘤块，比较各组裸鼠肿瘤大小及体重；电镜观察移植瘤组织形态学改变：流式细胞术检测细胞凋亡率和细胞周期的变化；免疫组化检测移植瘤细胞凋亡相关蛋白(p53、bcl-2、bax、caspase3、IGF-IR)、与细胞周期相关的蛋白(cyclinDl、p16、Skp2、p27)、与血管生成相关的蛋白(VEGF、HIF-la)及与浸润转移相关的蛋白(uPA、E-cadherin)的表达情况，同时分析它们之间的相关性；westernblot进一步验IGF-IR、cyclinD1、p16、Skp2、VEGF、HIF-1a蛋白的表达。
结果：给药前各组裸鼠体重和肿瘤体积无差异。给药12天后，CTX组裸鼠出现行动迟缓、反应较慢、厌食、体重较其他组增长慢，有统计学差异(P<0.05)；生理盐水阴性对照组裸鼠移植瘤生长较给药组快，低剂量、高剂量青蒿琥酯组、CTX组和联合给药组裸鼠移植瘤体积分别为(0.73±0.35)cm<3>、 (0.4±0.09)cm<3>、(0.35±0.07)cm<3>、(0.31±0.03)cm<3>.与对照组(1.2±0.55)cm<3>相比有统计学差异；低剂量、高剂量青蒿琥酯组、CTX组和联合给药组抑瘤率分别为24.39％、40.24％、57.01％和68.29％；青蒿琥酯可引起移植瘤细胞超微结构改变，导致肿瘤细胞广泛坏死和凋亡：流式细胞仪结果显示生理盐水对照组、低剂量和高剂量青蒿琥酯组肿瘤细胞的凋亡率分别为(23.90±5.27)％、(34.24±13.77)％及(45.81±16.18)％，青蒿琥酯使裸鼠移植瘤细胞阻滞于G0/G1期而使S期细胞减少；免疫组化结果显示，bcl-2、IGF-IR、cyclinDl、skp2、VEGF、HIF-1α的蛋白表达量在人乳腺癌裸鼠移植瘤生理盐水对照组中的阳性表达均高，青蒿琥酯组下降，有统计学意义(P<0.05)；bax、caspase3、p16和p27蛋白表达量在对照组低于给药组，给药组表达上调，两组比较有统计学意义(P<0.05)；p53、uPA和E-cadherin蛋白表达量在对照组和给药组中的表达无差异性(P>0.05)；移植瘤组织中，生理盐水对照组与青蒿琥酯给药组比较，呈正相关的有Bcl-2/VEGF(r=0.708 ，P=0.003)、Bcl-2/IGF-IR(r=0.578，P=0.024)、Bcl-2/cyclinD1(r=0.611，P=0.016)、IGF-IR/VEGF(r=0.522，P=0.046)、IGF-IR/cyclinDl(r=0.987，P=0.000)、HIF-1α/VEGF(r=0.983，P=0.000)、呈负相关的有Bcl-2/Bax (r=-0.490，P=0.043)、Bcl-2/caspase-3 (r=-0.503，P=0.042)、cyclinD1/p16(r=-0.536，P=0.048)、skp2/p27(r=-0.517，P=0.044)和VEGF/caspase-3(r=-0.529，P=P=0.047)；westermn blot结果显示，给药组中IGF-IR、cyclinD1、Sky2、VEGF、HIF-1α蛋白下调，表达量低于生理盐水对照组，200mg青蒿琥酯组的蛋白表达量最低，p16蛋白在给药组表达上调，高于对照组，200mg青蒿琥酯组的蛋白表达量最高。
结论：青蒿琥酯可显著抑制乳腺癌裸鼠移植瘤的生长，有较好的耐受性和较低的毒性，其机制可能与其影响细胞凋亡相关蛋白、细胞周期相关蛋白、血管生成相关蛋白的表达，诱导凋亡、抑制细胞增值、影响细胞周期调控和抗血管生成有关。