当前我国人口老龄化程度不断加深,痴呆症严重威胁老年人的健康状况。阿尔兹海默症作为全球痴呆症的主要病因,造成患病个体认知功能障碍、情绪异常等,严重影响世界范围内60岁及以上的群体生活质量。其发病机制尚不明确,病理特征主要包括神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结（NFT）及细胞外β样淀粉蛋白的过度沉积。人类全基因组关联分析研究指出,载脂蛋白E（ApoE）等位基因中,ApoE4基因与迟发性阿尔兹海默症具有高度相关性,携带该基因的个体患有AD的风险增加至未携带者的3-15倍。ω-3多不饱和脂肪酸包括植物来源的ALA与海洋生物中富含的DHA与EPA,其中,DHA与EPA在人体吸收代谢中具有更高的生物利用度。已有研究表明DHA与EPA具有抗氧化、抗炎、改善脂质代谢、保护神经等生物功能。但目前针对海洋生物来源的ω-3多不饱和脂肪酸对ApoE4基因携带个体中脂质代谢改善与神经保护作用之间的潜在作用机制鲜有报道。因此,本研究选取人源ApoE4转基因小鼠在高脂饮食的诱导下简历阿尔兹海默症动物模型,以富含鱼油的饮食方式作为干预手段,以期探究ω-3多不饱和脂肪酸对长期高脂饮食下的ApoE4小鼠脂质代谢紊乱与认知功能障碍的干预作用,对其中的潜在作用机制进行探究,为后期深入探究提供理论依据。主要研究内容与试验结果如下:（1）以18月龄雄性ApoE4小鼠为研究对象,通过12周高脂饮食（60%能量来自于脂肪）进行AD小鼠建模,以ω-3 PUFA（60%能量来自于鱼油）作为膳食干预手段,来探究ω-3 PUFA干预对高脂饮食下ApoE4小鼠机体脂质代谢能力的干预作用。结果表明,ω-3 PUFA干预可以显著降低ApoE4小鼠的体重,改善葡萄糖耐受性损伤。动物代谢分析仪结果显示ω-3 PUFA干预并未加快小鼠脂肪代谢分解。q RT-PCR结果表明ω-3 PUFA干预抑制肥胖ApoE4小鼠肝脏脂肪生成基因Ppar-γ、Acaca和Fasn的表达,从而减少肝脏脂质积累,降低肝脏与脂肪组织重量。同时,ω-3 PUFA干预显著降低ApoE4小鼠肝脏与血清TG、TC及LDL-C含量水平,显著增加HDL-C含量,改善脂质代谢紊乱。此外,结果显示ω-3 PUFA干预显著降低ApoE4小鼠肝脏氧化应激水平。（2）为探究ω-3 PUFA干预对高脂饮食下ApoE4小鼠认知功能障碍与脑部神经元损伤的干预作用,研究利用巴恩斯迷宫与新物体识别的动物行为学测试发现,ω-3 PUFA干预可显著改善ApoE4小鼠的空间记忆能力损伤,提高学习记忆能力。免疫荧光染色与q RT-PCR结果表明,ω-3 PUFA干预可以抑制ApoE4小鼠脑部APP与Bace1的基因表达,减少Aβ的沉积。此外,结果显示,ω-3 PUFA干预可以显著降低肥胖ApoE4小鼠脑部氧化应激水平,减少氧化损伤。（3）为进一步探究ω-3 PUFA干预在改善高脂饮食下ApoE4小鼠脂质代谢功能与神经保护作用间的潜在作用机制,利用q RT-PCR检测ApoE4小鼠脑部脂质代谢途径关键蛋白与小胶质细胞表面受体蛋白的表达水平发现,ω-3 PUFA干预显著改善ApoE4小鼠脑部脂质代谢紊乱,提高脂质代谢能力,同时抑制小胶质细胞表面受体蛋白TLR4表达水平。Western Blots结果表示,ω-3 PUFA干预显著抑制肥胖ApoE4小鼠TLR4-NFκB信号通路的激活,同时,下游促炎细胞因子TNF-α,IL-1β与IL-6的表达水平显著降低,脑部IL-6含量水平显著下降。此外,ω-3 PUFA干预显著抑制了ApoE4小鼠神经小胶质细胞的激活。综上所述,ω-3 PUFA干预可以降低肝脏脂肪生成基因m RNA表达水平,减少肝脏脂肪积累,改善脑部脂质代谢紊乱,抑制TLR4-NFκB信号通路,缓解神经炎症与氧化应激反应,抑制小胶质细胞的激活,减少Aβ沉积,改善认知功能障碍。研究结果为ω-3多不饱和脂肪酸改善ApoE4基因携带个体的神经退行性疾病干预手段与机制探究提供一定的理论依据。