【摘 要】
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【目的】短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack,TIA）是中枢神经系统缺血引起的短暂的神经功能障碍,多数患者未及时治疗而出现神经功能缺损体征,探讨有效的干预手段以改善TIA造成的神经功能损伤非常重要。本研究拟利用多重温和刺激（Multiple mild stimulations,MMS）治疗TIA模型小鼠,以期改善TIA后的神经缺损,并在小胶质细胞与神经元相互作用的细
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目的资助（No.31771126）；
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【目的】短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack,TIA）是中枢神经系统缺血引起的短暂的神经功能障碍,多数患者未及时治疗而出现神经功能缺损体征,探讨有效的干预手段以改善TIA造成的神经功能损伤非常重要。本研究拟利用多重温和刺激（Multiple mild stimulations,MMS）治疗TIA模型小鼠,以期改善TIA后的神经缺损,并在小胶质细胞与神经元相互作用的细胞层面、在膜联蛋白A1（Annexin A1,ANXA1）与C-X3-C基序趋化因子受体1（C-X3-C motif chemokine receptor 1,CX3CR1）相互作用的分子水平,探讨MMS改善TIA后认知障碍的机制。【方法】（1）双侧颈总动脉夹闭构建小鼠TIA模型,3天后进行为期5周的MMS;（2）腺相关病毒注射于Cx3cr1-cre小鼠海马区,构建小胶质细胞特异性过表达ANXA1小鼠模型;（3）水迷宫、新物识别评价学习记忆;旷场、高架、强迫游泳、悬尾、糖水偏好检测情绪状态;（4）MED64检测海马LTP;高尔基染色检测神经元形态;（5）腺病毒感染原代小胶质细胞或海马神经元;二者共培养,共聚焦检测树突棘及小胶质细胞吞噬;（6）TUNEL染色检测凋亡;（7）免疫荧光检测蛋白表达、共定位及分布;（8）免疫印迹检测总蛋白、膜/浆蛋白水平;免疫共沉淀检测蛋白间结合。【结果】（1）MMS增强TIA后小鼠的空间及海马依赖性学习记忆能力。TIA抑制小鼠海马LTP、减少树突棘密度及神经分支长度;MMS改善TIA引起的突触结构与功能障碍。MMS在TIA后改善小胶质细胞过度活化,减少小胶质细胞与神经元的过度联系,抑制小胶质细胞吞噬功能过度活跃。（2）原代小胶质细胞过表达ANXA1后,ANXA1与CX3CR1结合增强,CX3CR1上膜增加,与共培养的神经元CX3CL1结合增强。ANXA1过表达使小胶质细胞对FITC-葡聚糖及共培养的神经元PSD95吞噬能力增强,促进小胶质细胞对神经元的突触修剪,降低树突棘密度。（3）TIA引起小鼠海马ANXA1蛋白水平升高,促进CX3CR1膜分布,促进CX3CR1与CX3CL1结合;MMS逆转TIA导致的ANXA1上膜,抑制ANXA1与CX3CR1过度结合,减少CX3CR1膜分布,最终逆转TIA引起的CX3CR1与CX3CL1结合增加。（4）TIA及MMS干预后,海马小胶质细胞特异性过表达ANXA1促进CX3CR1与CX3CL1结合,降低PSD95蛋白水平及树突棘密度,突触被过度修剪,小鼠学习记忆受损,MMS对TIA后学习记忆能力的改善作用被抑制。【结论】MMS挽救TIA导致的突触损伤及认知障碍。小胶质细胞ANXA1促进CX3CR1上膜,增强小胶质细胞CX3CR1与神经元CX3CL1的结合,减少树突棘密度。TIA通过上调海马ANXA1表达,增强ANXA1和CX3CR1相互作用,促进CX3CR1上膜,增强CX3CR1与CX3CL1结合;MMS通过减少小胶质细胞ANXA1蛋白水平,减弱TIA导致的CX3CR1与CX3CL1结合增加,从而在TIA后发挥神经保护作用。
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