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肿瘤的发生与表观遗传变异关系密切。表观遗传修饰可以通过影响组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)之间的动态平衡，来制管染色质结构和基因表达。HDACs抑制剂被证明可以通过调节乙酰化水平来对改变基因转录从而抑制肿瘤细胞的生长、促进其分化、诱导其凋亡以及抑制肿瘤血管生成，从而正作为新一代潜在靶向抗肿瘤药物引起广泛的关注。 本文运用基于系统的药物发现策略，借助于计算机辅助药物设计和药物化学设计思想构建靶向化合物库，发现六类具有新颖骨架结构的HDACs抑制剂。通过对其中A类结构进行深入的构效关系研究，发现一系列结构新颖的广谱HDACs抑制剂，其中活性最好的化合物77对HDACl的IC50=30nM，HDAC3的IC50=70nM，HDAC6的IC50=180nM，且对HeLa等8种肿瘤细胞的增殖抑制作用影响均强于已被FDA批准的上市药物SAHA。 通过对C类化合物的锌离子螯合基团部分进行改造，用邻苯二胺替代异羟肟酸基团，成功找到一类新颖骨架结构的选择性Ⅰ型HDAcs抑制剂，通过结构改造成功发现化合物208HDACl的IC50达到60nM，HDAC3的IC50达到280nM，其分子水平活性达到正在进行临床Ⅱ研究的化合物MS275十倍，XCHela细胞的增殖抑制作用也强于MS275，但当进行药代动力学性质评价时，该化合物显示出一定的毒性，影响其进一步研究。 通过对已初步具有HDAC6选择性的D类结构进行结构改造，结合运用本课题组开发的组合库软件，设计并合成出一批具有高活性、高选择性的新颖骨架结构的选择性HDAC6的抑制剂化合物，其中化合物294对HDAC6的IC50=50nM，对于HDAC1和HDAC3的选择性已经达到一百倍。化合物294可剂量依赖地上调Hela细胞中乙酰化的α-tubulin，但对肿瘤细胞增殖未显示抑制作用，其生物功能还有待进一步研究。