【摘 要】
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背景与目的:抑郁症是目前最普遍的一种精神类疾病,严重危害患者的身心健康和生活质量。十年前我国科学家发现基于缝隙连接蛋白43（connexin43,Cx43）的缝隙连接功能障碍是抑郁症发病的一个重要原因。人参的主要活性成分人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1,Rg1）可以上调Cx43的表达,对抑郁症有一定的治疗作用。前期研究表明,Rg1治疗可显著改善糖皮质激素皮质酮（corticoster
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背景与目的:抑郁症是目前最普遍的一种精神类疾病,严重危害患者的身心健康和生活质量。十年前我国科学家发现基于缝隙连接蛋白43（connexin43,Cx43）的缝隙连接功能障碍是抑郁症发病的一个重要原因。人参的主要活性成分人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1,Rg1）可以上调Cx43的表达,对抑郁症有一定的治疗作用。前期研究表明,Rg1治疗可显著改善糖皮质激素皮质酮（corticosterone,CORT）损伤的星形胶质细胞Cx43-缝隙连接功能。然而,Rg1改善Cx43-缝隙连接的机制尚未完全阐明。因此需深入研究Rg1体外调控星形胶质细胞中Cx43含量和功能的机制,并进一步在体内检测Rg1对抑郁样大鼠的抗抑郁作用和基于Cx43的抗抑郁机制。方法:第一部分,1.提取并培养新生乳鼠前额皮层和海马脑组织中的原代星形胶质细胞;2.利用CORT模拟体外应激条件,并运用Rg1治疗;3.采用实时荧光定量PCR技术检测Rg1对CORT处理的星形胶质细胞中Cx43 mRNA的影响;4.采用蛋白免疫印迹实验检测Rg1对Cx43降解以及泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体两条降解途径的影响;5.采用荧光黄染料示踪实验检测星形胶质细胞Cx43-缝隙连接功能的变化。第二部分,1.采用慢性不可预知应激（chronic unpredictable stress,CUS）方法建立大鼠抑郁症动物模型,并给予Rg1治疗;2.检测Rg1对抑郁样大鼠的抗抑郁作用;3.大鼠血清、脑切片、脑组织样本采集;4.检测Rg1对CUS大鼠体内炎症反应的影响;5.采用蛋白免疫印迹和免疫荧光实验检测Rg1对CUS大鼠前额皮层Cx43泛素化的影响,进一步探究Rg1改善炎症和抑郁关系的机制;6.将上述体内实验结果在体外实验中进行验证。结果:在第一部分体外实验中,Rg1治疗可增加前额皮层和海马脑区原代星形胶质细胞中Cx43蛋白含量及缝隙连接功能,增加Cx43 mRNA水平,并通过抑制Cx43的泛素-蛋白酶体降解途径和自噬-溶酶体降解途径减少Cx43蛋白的降解。在第二部分体内实验中,Rg1治疗显著改善CUS大鼠的抑郁样行为。此外,与CUS组大鼠相比,Rg1治疗的CUS大鼠表现出神经炎症有效缓解,同时Cx43泛素化受到抑制。泛素-蛋白酶体抑制剂MG132可抑制Cx43泛素化从而改善神经炎症。结果表明,Rg1可减轻CUS大鼠的抑郁样行为;Rg1抗抑郁作用的主要机制可能是通过抑制Cx43泛素化来改善神经炎症。结论:Rg1能够上调Cx43 mRNA水平,并可能通过Cx43泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体两条途径抑制Cx43降解,从而增加Cx43蛋白含量;且Rg1可能通过抑制Cx43泛素化改善抑郁样大鼠的神经炎症,从而发挥其抗抑郁作用,这一点在体内和体外验证结果是一致的。
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