【摘 要】
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目的:慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常见的气道慢性炎症性疾病,是目前全球三大死因之一,该疾病进展过程中的气道重塑可能与支气管上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）相关。白介素17A（Interleukin 17A,IL-17A）是气道慢性炎症性疾病发生发展中重要的炎性细
【基金项目】
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国家自然科学基金课题《IL-17A在成纤维细胞来源CXCL12介导的COPD气道重塑中的作用》（编号:81800040）；
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目的:慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常见的气道慢性炎症性疾病,是目前全球三大死因之一,该疾病进展过程中的气道重塑可能与支气管上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）相关。白介素17A（Interleukin 17A,IL-17A）是气道慢性炎症性疾病发生发展中重要的炎性细胞因子,在COPD患者体内的表达明显升高,与肺成纤维细胞活化相关。趋化因子CXCL12可由成纤维细胞分泌,并与其受体CXCR4特异性结合,介导全身与局部的炎症反应,但IL-17A与CXCL12在COPD气道重塑中的作用机制仍然不明。本研究通过建立小鼠COPD模型探究IL-17A与CXCL12在小鼠COPD气道重塑中的作用。方法:选用BALB/c雄性小鼠,通过持续香烟烟雾攻击建立小鼠COPD模型,分别腹腔注射抗小鼠IL-17A抗体、AMD3100（CXCR4阻断剂）对COPD小鼠进行干预,共设立空白对照Control组、COPD模型组、COPD模型+anti-IL-17A组、COPD模型+AMD3100组,每组15只小鼠,在造模后第24周末取材。HE染色观察各组小鼠肺组织基本形态,实时荧光定量PCR、免疫组化染色和ELISA分别检测各组小鼠肺组织中和肺泡灌洗液中CXCL12的表达水平,实时荧光定量PCR、免疫组化染色检测各组小鼠肺组织中EMT各项细胞标志物如E-cadherin、Vimentin、α-SMA、Collagen I在m RNA水平和蛋白水平的变化,Western Blot半定量分析肺组织中EMT各项细胞标志物的表达水平,并进一步探究了ERK/p-ERK通路在IL-17A促进小鼠COPD气道重塑中的作用。结果:1.COPD模型组小鼠生长趋势明显减缓,肺泡平均内衬间隔增大（COPD模型组vs Control组,P＜0.001）,COPD模型+anti-IL-17A组、COPD模型+AMD3100组肺泡平均内衬间隔与COPD模型组相比减小（P均＜0.01）;2.COPD模型组小鼠肺泡灌洗液中CXCL12表达升高（COPD模型组vs Control组,P＜0.01）,COPD模型+anti-IL-17A组、COPD模型+AMD3100组小鼠肺泡灌洗液中CXCL12表达较COPD模型组降低（P均＜0.05）;3.与Control组相比,COPD模型组小鼠肺组织中上皮细胞标志物E-cadherin表达降低,间质细胞标志物Vimentin、Collagen I、α-SMA表达升高,与COPD模型组相比,COPD模型+anti-IL-17A组、COPD模型+AMD3100组E-cadherin表达增加,Vimentin、Collagen I、α-SMA表达下降;4.COPD模型组小鼠p-ERK/ERK比值增大（COPD模型组vs Control组,P＜0.05）,与COPD模型组相比,COPD模型+anti-IL-17A组、COPD模型+AMD3100组p-ERK/ERK比值降低（P均＜0.05）,与Control组无明显差异。结论:COPD小鼠体内肺成纤维细胞的活化增加趋化因子CXCL12的表达与分泌,并通过活化ERK/p-ERK通路促进EMT介导COPD气道重塑过程;抗小鼠IL-17A抗体及AMD3100可能分别通过降低CXCL12的表达及阻断CXCL12与受体CXCR4的结合,部分抑制ERK/p-ERK通路,逆转EMT过程进而改善COPD气道重塑。以上结果提示IL-17A、CXCL12在COPD气道重塑中起重要作用,为寻找COPD新的治疗靶点提供了理论依据。
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