【摘 要】
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脑卒中主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中约占该类疾病的79%,治疗方法主要包括静脉溶栓和血管内治疗,是目前减少组织损伤和改善神经功能的有效治疗方法。但是在治疗过程中缺血区的再灌注可能会加速诱导神经细胞的凋亡,导致脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI）,而后引起氧化应激加强、诱发炎症和自噬等病理生理机制,最终影响患者的
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脑卒中主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中约占该类疾病的79%,治疗方法主要包括静脉溶栓和血管内治疗,是目前减少组织损伤和改善神经功能的有效治疗方法。但是在治疗过程中缺血区的再灌注可能会加速诱导神经细胞的凋亡,导致脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI）,而后引起氧化应激加强、诱发炎症和自噬等病理生理机制,最终影响患者的预后。氧化应激是缺血再灌注损伤触发的信号级联反应的关键角色,在再灌注后血流恢复可进一步刺激氧化应激增强,导致活性氧（reactive oxygen species,ROS）产生增多。目前研究证明,Nrf2可通过调节机体氧化应激从而减少CIRI诱发的ROS过度产生,从而发挥大脑的保护作用。大脑中ROS主要源于线粒体呼吸链和NADPH氧化酶（NADPH oxidase,NOX）家族,其中NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2,NOX2）在大脑动脉中表达最高,抑制NOX2活性可以有效防止ROS的过度产生。依达拉奉右莰醇（edaravone dexborneol,EDB）,由依达拉奉和右莰醇以4:1的比例组成,是一种新型的神经保护剂,具有抗氧化应激、抗炎和抗凋亡等作用,本研究通过建立脑缺血再灌注模型,在氧化应激、炎症及凋亡方面探讨依达拉奉右莰醇是否可以通过Nrf2/HO-1信号通路改善缺血再灌注损伤。本研究将ICR背景雄性小鼠和Nrf2-/-（Nrf2 knock out,KO）雄性小鼠为研究对象,构建小鼠反复双侧颈总动脉结扎法制备缺血再灌注（ischemia reperfusion,IR）模型,腹腔注射予依达拉奉右莰醇治疗,日1次,连续给药28d,共分为6组,即假手术组（sham group）,模型组（CIRI group）,依达拉奉右莰醇组（CIRI+EDB group）,Nrf2-/-假手术组（KO sham group）,Nrf2-/-模型组（KO CIRI group）,Nrf2-/-依达拉奉右莰醇组（KO CIRI+EDB group）。采用Morris水迷宫方法检测各组小鼠学习和空间记忆能力,HE染色观察各组小鼠海马CA1的区形态学改变,试剂盒检测小鼠海马组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）活力及丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平,Western Blot检测小鼠脑组织中Nrf2,HO-1,NOX2,Bax,Bcl-2和Caspase3蛋白表达;RT-q PCR检测小鼠脑组织中Nrf2,HO-1,IL-4,IL-10,TNF-α及IL-1βm RNA表达。依达拉奉右莰醇显著改善CIRI小鼠的学习和记忆能力和神经元损伤;与假手术组相比,模型组小鼠海马组织中SOD活力、IL-4、IL-10水平及Bcl-2表达下调,MDA水平,Nrf2,HO-1,NOX2,TNF-α,IL-1β水平及Bax,Caspase3表达上调,经依达拉奉右莰醇治疗后SOD活力,Nrf2,HO-1,IL-4,IL-10及Bcl-2表达水平增加,MDA水平,TNF-α,IL-1β水平及NOX2,Bax,Caspase3表达下降;与Nrf2-/-模型组相比,Nrf2-/-缺血再灌注模型小鼠经依达拉奉右莰醇治疗后上述指标虽然得到改善,但无统计学意义。综上所述,依达拉奉右莰醇可以改善CIRI小鼠学习记忆能力及海马区域病理损伤,可能是通过调节Nrf2/HO-1通路抑制脑组织氧化应激、炎症及细胞凋亡情况,从而对神经起到保护作用。
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