【摘 要】
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微管是细胞骨架的主要组成部分,在有丝分裂、细胞分裂、维持细胞形态等多种细胞功能中发挥着重要的作用。微管被认为是迄今为止最好的抗癌靶标。Combretastatin A-4（CA-4）是源于南非灌木柳（Combretum caffrum）的天然产物,是结构最为简单、奇特的微管抑制剂之一。虽然基于CA-4的两种新型且强有效的类微管抑制剂CA-4P和AVE8062已经上市,但它们依旧存在结构不稳定的缺陷
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.21542016）；
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微管是细胞骨架的主要组成部分,在有丝分裂、细胞分裂、维持细胞形态等多种细胞功能中发挥着重要的作用。微管被认为是迄今为止最好的抗癌靶标。Combretastatin A-4（CA-4）是源于南非灌木柳（Combretum caffrum）的天然产物,是结构最为简单、奇特的微管抑制剂之一。虽然基于CA-4的两种新型且强有效的类微管抑制剂CA-4P和AVE8062已经上市,但它们依旧存在结构不稳定的缺陷。Isocombretastatin A-4（isoCA-4）是CA-4的一种生物电子等排体,在拥有更为简单、稳定结构的同时,也保持着类似于CA-4对微管的强烈抑制活性。本文基于CA-4和isoCA-4的结构,设计合成了两大类,四个系列的新型微管聚合抑制剂,并完成了其中两个系列的生物活性研究。具体研究结果如下:（1）分别以Mn（OAc）3介导的[3+2]环加成反应及1,3-偶极子的[3+2]环加成反应为关键合成步骤,通过六步反应首次合成了isoCA-4类二氢呋喃系列衍生物21个、二氢异噁唑系列衍生物17个。（2）以Cu（OAc）2介导的[3+2]环加成反应为关键合成步骤,首次合成了CA-4类二氢呋喃系列衍生物2个。在此合成基础上,首次完成并优化了CA-4类环己烷系列衍生物的合成路线,得到衍生物3个。（3）采用SRB法对isoCA-4类两个系列38个化合物进行了抗肿瘤细胞增殖实验。16个衍生物对PC-3细胞具有较强的细胞毒活性,IC50值在小于10μM,其中6g活性最强,IC50值为0.47μM。对于He La细胞,6个衍生物的IC50值在小于10μM,5p的活性最强,IC50值为2.32μM。（4）以6g为代表完成了对isoCA-4类两个系列衍生物活性机制的研究:体外微管聚合抑制实验表明,6g是一种剂量依赖型的微管聚合抑制剂;免疫组学研究表明,此衍生物可有效抑制PC-3细胞内的微管组装;细胞周期分析表明,6g和CA-4类似,可将PC-3细胞大量阻滞在G2/M期;分子对接实验表明,6g的两个手性构型以相似的方式和微管蛋白有效结合。由此可见,6g同文献报道过的微管聚合抑制剂性质相同。综上所述,本文利用[3+2]环加成等反应合成了isoCA-4类二氢呋喃环系列、二氢异噁唑系列衍生物和CA-4类二氢呋喃系列、环己烷系列衍生物,并发现isoCA-4类两系列衍生物均具有抑制微管蛋白聚合作用,这为创制微管蛋白抑制剂类抗肿瘤新药提供了理论数据。
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