论文部分内容阅读
[目的]子宫内膜癌（endometrial carcinoma,EC）目前尚无特异性肿瘤标记物用于诊断和随访,单一辅助检查对EC病理特征和预后的预测价值有限。本研究旨在联合多个具有潜在诊断价值的辅助检查,建立EC病理特征和预后的预测模型;并分析术后病理特征在不同分子分型中的表达差异,为临床医生诊治提供参考。[方法]收集2013年1月至2016年12月就诊于云南省肿瘤医院的EC患者术前一周内外周血检验,包括:白细胞（WBC）、淋巴细胞（Lymph）、中性粒细胞（NEUT）、血小板（PLT）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、系统性免疫炎症指标（SII）、CA-125、CD3+T细胞比率、CD4+T细胞比率、CD8+T细胞比率、细胞因子诱导杀伤细胞比率（CIK）;术前盆腔核磁（MRI）结果,术中冰冻报告,术后临床病理特征以及患者生存状态。并收集2020年11月至2021年10月行EC分子检测的患者临床病理特征和分子分型结果。利用二元Logistic回归模型建立EC病理特征和预后预测模型,采用非参数秩和检验或χ2检验比较术后病理在四种分子分型（POLE超突变型、微卫星不稳定高突变型（MSI-H）、低拷贝数型（CN-L）、高拷贝数型（CN-H））中的表达差异。[结果]1.1外周血炎性指标联合CA-125对手术分期的预测价值:WBC（P=0.011）、NEUT（P=0.003）、PLT（P=0.04）、NLR（P=0.031）、SII（P=0.005）、CA-125（P=0.003）在Ⅱ-Ⅳ期表达水平高于Ⅰ期,差异具有统计学意义;其中PLT（OR=1.001,95%CI:1.001～1.02）、SII（OR=0.996,95%CI:0.992～1）、CA-125（O R=1.014,95%CI:1.004～1.024）与手术分期显著相关。PLT预测分期的临界值为 203 × 109/几,AUC=0.591（95%CI:0.503～0.678）;SII 临界值为 368,AU C=0.624（95%CI:0.535～0.713）;CA-125 临界值为 86.39 kU/L,AUC-0.63（95%CI:0.554～0.707）。分期预测模型“PLT+SII+CA-125”,对应的 AUC=0.717,诊断的准确性73.8%、敏感性80%、特异性50.8%。当模型评分≥1.5分时疾病处于Ⅱ-Ⅳ期的风险是评分＜1.5分的4.133倍（95%CI:2.166～7.887）。1.2 CA-125对淋巴结转移的预测价值:淋巴结转移组CA-125表达水平明显高于无淋巴结转移组,差异具有统计学意义（P＜0.001）,且CA-125与淋巴结转移显著相关（OR=1.005,95%CI:1.002～1.008）。CA-125预测淋巴结转移的临界值为 30.15 kU/L,AUC=0.694（95%CI:0.612～0.777）,诊断的准确性、敏感性、特异性分别为70.4%、72.9%、57.5%。当CA-125 ≥30.15 kU/L时发生淋巴结转移的风险是 CA-125＜30.15 kU/L 的 3.633 倍（95%CI:1.853-7.123）。1.3外周血炎性指标联合盆腔MRI和术中冰冻对宫颈浸润的预测价值:NEUT（P=0.026）、NLR（P=0.005）、SII（P=0.016）在宫颈浸润组表达水平均大于宫颈未浸润组,差异具有统计学意义。NLR预测宫颈浸润的临界值为2.21,AUC=0.665（95%CI:0.555～0.775）;盆腔MRI和冰冻预测宫颈浸润对应的AUC分别为 0.669（95%CI:0.558～0.781）和 0.788（95%CI:0.692～0.884）;“MRI+冰冻+NLR”联合制定宫颈浸润预测模型,AUC=0.854,准确性、敏感性及特异性分别为78.7%、62.2%、93.9%。当模型评分≥2.5分发生宫颈浸润的风险是评分＜2.5 分的 25.26 倍（95%CI:6.79～93.99）。1.4 CA-125联合盆腔MRI和术中冰冻对肌层浸润的预测价值:CA-125在深肌层浸润组表达水平明显高于浅肌层浸润组,差异具有统计学意义（P=0.015）,且CA-125是影响肌层浸润的显著危险因素（OR=1.02,95%CI:1.002～1.03）。CA-125 预测深肌层浸润的临界值 54.36 kU/L,AUC=0.642（95%CI:0.53～0.755）,盆腔MRI和冰冻预测深肌层浸润对应的AUC分别为0.66（95%CI:0.549～0.711）和 0.839（95%CI:0.752～0.925）;“MRI+冰冻+CA-125”联合建立肌层浸润预测模型,AUC=0.863,准确性84%、敏感性76.1%、特异性91.7%。当模型评分≥3分时发生深肌层浸润的风险是评分＜3分的35倍（95%CI:10.26～119.44）。2患者预后分析和预后模型建立:FIGO分期Ⅱ期（P=0.032）、Ⅲ-Ⅳ期（P=0.033）、低分化（P=0.027）、其他特殊病理类型（如癌肉瘤、差分化癌、混合型腺癌）（P=0.004）、肿瘤直径≥2cm（P=0.015）、深肌层浸润（P＜0.001）、宫颈浸润（P= 0.01）、淋巴结转移（P=0.003）、CIK＞2.55%（P=0.009）、NLR＞1.64（P=0.035）、PLR＞134.52（P=0.018）是影响EC患者DFS的潜在影响因素。其中组织低分化（HR=2.414,95%CI:1.016～5.734）,深肌层浸润（HR=6.572,95%CI:1.856～23.275）、CIK＞2.55%（HR==3.006,95%CI:1.385～6.521）、PLR＞134.52（HR=4.153,95%CI:1.444～11.944）是影响患者DFS 的显著因素。复发预测模型“组织分化+肌层浸润+PLR+CIK”,对应的AUC=0.744,诊断的准确性为79%、敏感性58.5%、特异性83.8%。影响患者OS的潜在因素主要有:年龄≥53岁（P=0.043）、肿瘤直径≥2cm（P=0.032）、深肌层浸润（P＜0.001）、淋巴结转移（P=0.002）、CIK＞2.55%（P=0.013）、NLR＞1.64（P 0.02）、PLR＞134.52（P=0.03）、SII＞606.84（P 0.025）。其中年龄 ≥53 岁（HR=3.828,95%CI:1.501～9.761）,深肌层浸润（HR=17.009,95%CI:2.284～126.7）、淋巴结转移（HR=3.003,95%CI:1.311～6.878）,CIK＞2.55%（HR=2.332,95%CI:1.052～5.17）是影响患者 OS 的显著因素。死亡预测模型“年龄+肌层浸润+淋巴结转移+CIK”,对应的AUC=0.837,诊断的准确性为86.2%、敏感性62.5%、特异性90.3%。3术后病理特征在不同分子分型中的差异比较:肿瘤直径（P=0.002）、肌层浸润（P=0.032）、P53（P=0.028）、ER（P=0.017）、PR（P=0.011）、宫颈浸润（P=0.013）、淋巴结转移（P=0.031）在不同分子分型组间差异具有统计学意义。经Bonferroni校正后进行组内比较,发现POLE超突变组患者绝大多数表现为肿瘤直径＜2cm,而CN-L组主要表现为肿瘤直径≥2cm,差异有统计学意义（P=0.002）;CN-H组P53+++的患者人数占比明显高于CN-L组,差异有统计学意义（P=0.016）;MSI-H组全部患者表现为ER+,而CN-H组大多患者表现为ER-,差异有统计学意义（P= 0.018）;MSI-H组和CN-L组主要表现为PR+,而CN-H组主要表现为PR-,差异有统计学差异（P=0.011）;POLE超突变组绝大多数患者无宫颈浸润,而CN-H组患者均出现宫颈浸润,差异有统计学意义（P=0.012）;POLE超突变组和MSI-H组几乎无淋巴结转移,而CN-H组大多数患者伴淋巴结转移,差异具有统计学意义（P=0.034）。[结论]1、外周血免疫炎症因子和CA-125与EC病理特征及预后密切相关,各指标高表达往往与肿瘤分期晚、宫颈浸润以及不良预后相关。CA-125高表达还与深肌层浸润和淋巴结转移相关。外周血指标对EC病理特征和预后的预测价值有限,联合盆腔MRI、术中冰冻以及术后病理可提高预测价值。2、本研究构建的简化预测模型可以科学、快速的对初诊EC患者手术分期、深肌层浸润、宫颈浸润、复发和死亡等进行预测,为临床医生诊治提供参考。3、CN-H与预后不良病理特征相关,主要表现为肿瘤直径≥2cm、P53+++、ER-、PR-、伴宫颈浸润和淋巴结转移。