【摘 要】
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目的:酒精性肝病是指因人体长期过度使用酒精导致的肝脏疾病,包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及肝硬化和肝癌。酒精性脂肪肝作为最初的酒精性肝病,不加以控制,可进展为酒精性肝硬化及后期广泛肝细胞坏死,最终导致病人因肝功能衰竭而出现生命危险。本研究旨在探讨LncRNA-UCA1在酒精诱导的肝细胞中的作用,并阐明它参与酒精性脂肪肝病的相关机制,为酒精性脂肪肝的治疗提供新的思路。方法:首先我们从大
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目的:酒精性肝病是指因人体长期过度使用酒精导致的肝脏疾病,包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及肝硬化和肝癌。酒精性脂肪肝作为最初的酒精性肝病,不加以控制,可进展为酒精性肝硬化及后期广泛肝细胞坏死,最终导致病人因肝功能衰竭而出现生命危险。本研究旨在探讨LncRNA-UCA1在酒精诱导的肝细胞中的作用,并阐明它参与酒精性脂肪肝病的相关机制,为酒精性脂肪肝的治疗提供新的思路。方法:首先我们从大数据的角度分析LncRNA-UCA1与AFL(Alcoholic fatty liver)的关联性,通过检索公共数据库GEO(Gene Expression Omnibus)数据库,提取GEO数据库中有关AFL的芯片数据,研究AFL样本与正常健康人样本的LncRNAs表达谱的差异,通过基因芯片进行遴选,再通过利用荧光定量PCR(Quantitative Polymerase Chain Reaction,q PCR)对芯片的有效性进行检验及证实UCA1在AFL患者组织及酒精处理细胞系与对照组存在表达差异。接下来我们构建酒精刺激致L02细胞损伤模型,模拟肝细胞损伤状态,通过MTT,transwell细胞迁移,ELISA,q RT-PCR,western blotting analysis等多种方法评价酒精对L02细胞损伤的影响。最后通过生物信息学预测分析软件及回复实验对其原理进行分析。结果:在本研究中,我们提取GEO数据库中有关酒精性脂肪肝的芯片数据,发现与健康人群相比,LncRNA UCA1在酒精性脂肪肝样本中表达量显著上调;通过q RT-PCR首次检测到UCA1基因在酒精性脂肪肝患者血清和酒精诱导的L02细胞中表达上调;通过细胞模型发现,酒精会抑制细胞增殖、细胞迁移,刺激细胞凋亡,转染si-UCA1后,与对照组相比,细胞增殖及细胞迁移升高,细胞凋亡下降,说明敲除UCA1基因可逆转酒精对L02细胞增殖,凋亡和迁移等细胞表型的作用;另外,通过生物信息学预测分析软件寻找UCA1靶基因为miR-214,miR-214的靶蛋白为KLF5,并通过荧光素酶实验进行验证,再通过一系列回复实验推测LncRNA-UCA1通过调控miR-214/KLF5减轻酒精对L02细胞的损伤,进而有助于改善酒精性脂肪肝病。结论:LncRNA-UCA1通过调控miR-214/KLF5减轻酒精对L02细胞的损伤,这可能为酒精性脂肪肝病提供新的治疗策略。
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