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背景:原发性肝癌已成为我国常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织最新发布了2020年全球肿瘤负担数据。2020年中国新增肝癌病例数和死亡病例数分别占全球新增病例数和死亡病例数的45%和47%,严重威胁着我国居民的生命健康[1]。由于肝癌对放化疗都不敏感。因此目前临床的治疗方法主要有手术切除,肝脏移植,介入治疗这几个方面。现今外科切除和肝脏移植手术仍然作为肝癌早期治疗的首选方案。然而,由于肝癌发病隐匿,大部分患者在确诊时已处于中晚期,因此丧失了切除手术和肝脏移植手术的机会[2,3]。据统计,初诊原发性肝癌患者中仅有15%～30%可接受手术治疗,并且术后复发率仍高达36%～66%[4]。全身系统化疗的主要问题是化疗药物不仅能杀灭肿瘤细胞,而且对人体正常细胞也有不同程度的损害,并可引起一系列严重毒副作用[5]。这些对身体机能的不可逆的损害,不仅严重影响了治疗肿瘤的有效性,而且患者的生存质量也会大打折扣。因此,提高化疗药物的利用率,减少药物对正常组织的毒副作用,一直肿瘤治疗研究中亟待解决的问题[6]。金属有机骨架（MOF）材料,是由金属离子和有机配体组成,作为一种有机-无机杂化材料,兼具了无机材料的刚性——结构易控以及有机材料的柔性——可降解,生物相容性较好的特征。因为具有尺寸可调、载药量高、孔隙率高,比表面积大等特点,在肿瘤治疗中广泛应用。同时MOF本身还具有低毒性、可降解性等优点,而逐渐成为肿瘤治疗药物载体的首选材料之一。目的:本项目以ZrMOF作为纳米药物载体材料,在多孔结构上负Fe3O4作为示踪剂,同时负载抗肿瘤化疗药顺铂（cis-platinum,CDDP）,通过外覆多巴胺（PDA）来降低药物和材料的毒副作用[7]。拟合成一种Fe3O4@Zr-MOF-Cys@CDDP-VPA@PDA的新型纳米药物系统;通过体外实验验证该纳米药物系统具有CT/MRI的双重成像能力,实现控释系统对药物治疗响应的监测目的。该研究结果将为肝癌的精准诊疗提供理论依据。方法:1.使用反应釜热熔法一锅合成ZrMOF金属载药框架;为增加后续载药能力,在反应过程中加入1-半胱氨酸盐酸盐（Cys）[8];并采用真空泵的方法,在ZrMOF基础上加入顺磁性纳米颗粒Fe3O4,就得到了 Fe3O4@ZrMOF-Cys纳米颗粒。与此同时我们加入顺铂药物（CDDP）和丙戊酸钠（VPA）[9,10],最后涂覆多巴胺（PDA）来增加纳米药物系统的生物相容性,并降低CDDP的毒副作用。最终得到完整的Fe3O4@ZrMOF-Cys@CDDP-VPA@PDA纳米药物系统后,对其进行理化表征、并检测其CT/MRI成像性能、药物释放以及材料稳定性。2.使用不同浓度的Fe3O4@ZrMOF-Cys与HepG2细胞进行共培养,24h后再通过MTT法对其细胞毒性进行检测。来评价Fe3O4@ZrMOF-Cys的体外生物安全性。使用不同浓度的Fe3O4@ZrMOF-Cys@CDDP-VPA@PDA 与 HepG2 细胞进行孵育 24 小时,通过 MTT法检测细胞活性,评价Fe3O4@ZrMOF-Cys@CDDP-VPA@PDA的抗肿瘤作用。结果:1.成功制备出ZrMOF,平均粒径约为150nm,六面体结构,分不均一,表面平整。XRD显示其具有良好的晶体结构。透射电镜图扫描结果证实Fe3O4顺磁颗粒成功结合并负载金属框架表面,粒径在185nm左右,表面粗糙,尺寸相对均匀。2.用FT-IR法对所制备的ZrMOF@CDDP的化学组成和结构进行了评价。我们记录了ZrMOF、CDDP和ZrMOF@CDDP的FT-IR红外光谱峰,1060 cm-1处的C-O的特征吸收峰为O-H的伸缩振动峰,2959 cm-1和2870 cm-1处的波数为C-H的伸缩振动3410 cm-1和680 cm-1处的特征吸收峰为O-H的平面弯曲振动峰,表明ZrMOF纳米粒子的成功合成。与CDDP的光谱相比,ZrMOF@CDDP的光谱在 1506 cm-1和1592 cm-1处有额外的吸附带,属于芳香CC拉伸振动,表明CDDP与ZrMOF的成功连接。3.使用高效液相色谱仪,对CDDP顺铂药进行载药和释药检测,载药率及包封率分别为,22.7%和49.5%。在pH=5.4的条件下CDDP的释放能力高于pH=7.4的条件,在50小时,前者的释放率接近47%,而后者的释放率＜8%。Fe3O4@ZrMOF具有CT/MRI双模态成像功能,弛豫效率r2值为83.86mM/s。4.Fe3O4@ZrMOF有良好的细胞相容性,12.5-100μg/mL浓度范围内未造成明显的细胞抑制作用。结论:本项目以可控的并以盐酸1-半胱氨酸改性的ZrMOF作为纳米药物载体材料,在介孔中载上Fe3O4作为示踪剂,同时载上抗肿瘤化疗药顺铂（CDDP）和丙戊酸钠（Sodium Valproate,VPA）,并外覆多巴胺PDA,合成了一种Fe3O4@Zr-MOF-Cys@CDDP-VPA@PDA的新型纳米药物系统。通过体外实验研究表明,Fe3O4@ZrMOF-Cys@CDDP-VPA具有良好的理化性能,具有良好的载药能力,具备CT/MRI双模态成像和抗肿瘤治疗作用,同时具有良好的生物安全性。本研究为新型纳米药物系统的研制及其用于CT/MRI双模态影像引导下化疗提供了新的研究思路。