研究背景及目的:前列腺癌在全球男性恶性肿瘤发病率及病死率排行中位列榜前,前列腺癌的治疗除手术以外,需要结合更多辅助治疗以提高肿瘤的治疗获益。二甲双胍被认为对多种癌症具有抗肿瘤作用。然而,不同癌症对二甲双胍的反应并不相同,二甲双胍对前列腺癌的效应目前没有一致的结论。同时,长期使用二甲双胍也会导致耐药性,影响治疗的远期效果。因此,需要进一步了解二甲双胍抗肿瘤的具体机制,寻求更多治疗靶点,提供药物治疗的增敏策略。材料:1.以二甲双胍（metformin）、前列腺癌（prostate cancer）的中英文作为检索词,检索中国知网、万方、Embase Pubmed、等数据库,检索的期限是从建库到2021年12月31号。2.GEO数据库的GSE83673数据集;临床队列研究纳入MGH随访队列以及TCGA队列。3.前列腺癌及癌旁良性冰冻组织均收集于广州医科大学附属第一医院;人类PCa组织芯片从西安艾丽娜生物技术有限公司购入;2种人PCa细胞株DU145和PC3从美国ATCC公司购入。方法:1.采用META分析评估二甲双胍对前列腺癌患者预后的获益情况。2.对GSE83673数据集进行免疫微环境浸润分析评价二甲双胍对前列腺癌细胞的免疫表型及免疫状态的影响。采用WGCNA在MGH临床队列中确定一个BCR相关模块。使用随机森林和多元逐步Cox回归分析构建一个IRG风险评分模型。采用TIMER数据库分析和CIBERSORT算法评估IRG风险评分对前列腺癌患者分层后的免疫表型及免疫状态。Kaplan-Meier曲线评价不同免疫风险分层与前列腺癌预后的关系。3.利用CRISPR-Cas9全基因组激活文库筛选和深度测序分析,筛选前列腺癌细胞对二甲双胍耐药的基因。过表达候选基因,使用CCK8验证其对二甲双胍的抗性。Kaplan-Meier方法及log-rank检验分析候选基因与前列腺癌预后的关系。免疫组化验证RAD9A在前列腺癌及正常前列腺组织的表达差异。CIBERSORT算法评估RAD9A对前列腺癌的免疫表型及免疫状态的影响。结果:1.二甲双胍可降低前列腺癌患者的生化复发及特异性死亡的风险。2.二甲双胍可改变前列腺癌细胞的免疫微环境及免疫状态;前列腺癌患者的免疫状态水平与临床预后密切相关。3.在前列腺癌细胞中筛选出6个候选耐药基因ECE1、ABCA12、BPY2、EEF1A1、RAD9A和NIPSNAP1,且对二甲双胍表现出抵抗。此外,RAD9A可能通过下调HLAI及上调Treg,抵消二甲双胍的抗前列腺癌作用。结论:1.二甲双胍可以在一定程度上改善前列腺癌患者的临床预后。2.二甲双胍抗前列腺癌作用的调控机制可能是通过改变肿瘤免疫微环境及免疫细胞表型,提高肿瘤的免疫状态来实现。3.本研究筛选的二甲双胍耐药基因可为二甲双胍治疗前列腺癌选择更合适的治疗人群,以及提供新的增敏策略选择靶点。