目的:雌激素受体阴性乳腺癌患者的标准治疗方案是包含紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺联合用药的新辅助化疗。目前,病理完全反应和残留病变是常用的测量化疗敏感性的方法。能够达到病理完全响应的患者预后较好。但是,患者在接受新辅助化疗之后能够达到病理完全响应的比例很低,大多数患者仍有残留病变。在有残留病变的这部分患者中有一些是对新辅助化疗部分响应的,而剩下的则表现出极端耐药性。对化疗极端耐药的患者不仅无法从新辅助化疗中获益,反而要承受药物毒副作用引起的并发症所带来的痛苦。因此,本课题拟开发一个能识别出对新辅助化疗极端耐药的患者的分子标志。方法:基于样本内基因表达值的相对大小秩序关系（REO,relative expression ordering）,我们利用来自4个数据集的113个病理完全响应样本和137个有残留病变样本的雌激素受体阴性乳腺癌患者的表达谱数据,识别了两组之间具有稳定逆转REO模式的基因对作为耐药标志。对于一个给定的样本,如果耐药标志中有显著多的基因对与极端耐药组具有相同的REO模式,则该样本被判定为极端耐药样本;否则,被判定为响应样本。结果:基于样本内基因表达值的相对大小秩序关系,我们识别出响应组和残留病变组间具有稳定逆转REO模式的61个基因对,将其作为耐药标志（记为NR61）。对GSE25055和GSE25065数据集,NR61标志分别在45个病理完全响应样本中识别出44个（97.8%）响应样本、在23个病理完全响应样本中识别出22个（95.7%）响应样本;同时分别在77个有残留病变的样本中识别出13个（16.9%）极端耐药样本、在38个有残留病变的样本中识别出8个（21.1%）极端耐药样本。生存分析显示,在GSE25055数据集中,14个极端耐药患者的总体远端无复发生存时间短于108个响应患者的总体远端无复发生存时间（P<0.01;HR=3.84;95%CI=1.91-7.70）。同样地,我们在GSE25065数据集中也得到了类似的结果。此外,整合两个数据集中的全部残留病变患者,利用NR61判定出的94个响应患者的总体远端无复发生存时间长于21个极端耐药患者的总体远端无复发生存时间（P<0.01;HR=2.22;95%CI=1.26-3.90）。结论:利用样本内基因表达值的相对大小秩序关系开发的极端耐药标志,不仅可以有效地识别出对基于紫杉醇、蒽环类和环磷酰胺新辅助化疗完全响应的患者,还可以识别出对该化疗具有极端耐药的病例,可以为临床医生的治疗决策提供一定的建议。