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目的:在胆红素脑病SD大鼠模型上明确焦亡是否参与胆红素脑病的发病机制,调控焦亡的关键环节能否抑制胆红素的神经毒性,发挥神经保护作用,改善胆红素脑病鼠的近、远期预后。在原代培养大鼠海马神经元中探究胆红素能否诱导焦亡关键蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase1)的活化,及抑制其活化对胆红素神经毒性的影响。方法:5日龄新生SD大鼠,经小脑延髓池注射胆红素溶液,建立胆红素脑病动物模型。随机分为:对照组,胆红素脑病组,溶剂组和VX-765组。从新生鼠出生第二天连续观察其体重变化情况,于生后第5天建立胆红素脑病动物模型,动态观察建模6小时内各组大鼠的神经功能表现并评分,记录各组大鼠的死亡率。Western blot检测脑组织caspase1和NLRP3蛋白表达,HE染色检测脑组织病理变化,TUNEL染色检测染色质DNA断裂,ELISA法检测脑组织匀浆中炎症因子IL-1β和IL-18的水平。各组大鼠四周龄时,Carcia JH大鼠神经功能评分检测运动、感觉等神经功能损伤程度,转棒实验检测运动平衡能力,旷场实验检测大运动能力,水迷宫实验检测空间学习记忆能力。原代培养大鼠海马神经元分为对照组、胆红素组、VX-765组,Western blot检测NLRP3、caspase1蛋白表达,改良MTT、LDH释放率及台盼蓝染色检测细胞相对存活率及死亡率,ELISA法检测原代培养上清IL-18水平。结果:建模7天后,胆红素组大鼠脑组织NLRP3、caspase1的表达明显高于对照组(p<0.001)。VX-765干预后,活化caspase1表达较胆红素组相比明显降低(p<0.01);HE染色细胞形态明显好转;大脑皮层、海马和小脑部位染色质DNA断裂减少(p<0.001);脑组织匀浆中炎症因子IL-1β和IL-18释放减少(p<0.05);建模后神经功能动态评分好转(p<0.001);建模后体重增长明显(p<0.001);死亡率减少(p<0.05)。行为学实验中,与胆红素组相比,VX-765干预显著提高神经功能评分(p<0.001);提高大鼠在转轴上停留的时间(p<0.001);水迷宫中明显缩短找到安全平台的潜伏期(p<0.001),提高安全象限中停留的时间和穿越平台的次数(p<0.001)。胆红素诱导原代培养大鼠海马神经元3h、6h,NLRP3、caspase1蛋白表达明显高于对照组(p<0.05)。VX-765干预后,活化caspase1表达与胆红素组相比明显降低(p<0.05)。分组干预细胞24h,VX-765组的相对存活率为84.020±2.311%,高于胆红素组(p<0.05);VX-765组乳酸脱氢酶释放率为10.780±1.577%,明显低于胆红素组(p<0.05);VX-765组台盼蓝染色阳性率为5.580±1.234%,明显低于胆红素组(p<0.05)。结论:焦亡参与胆红素脑病大鼠发病机制,VX-765通过抑制caspase1活化发挥神经保护作用,提高胆红素脑病鼠的近、远期预后。