【摘 要】
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目的:随着全球人口老龄化,骨质疏松的患病率正逐年上升,尤其在绝经后女性中。然而,目前可用的治疗方案存在各种相关的不良反应。因此,研发低副作用的疗法很有必要。方法:首先构建卵巢切除小鼠模型模拟绝经后女性,4周后给药一种新型的SHIP1临床阶段的激活剂AQX-1125,持续给药4周。处死小鼠,收集股骨做micro-CT分析和苏木素伊红（HE）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和骨钙素（OCN）免疫荧光染
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.82002313,No.82072444）；
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目的:随着全球人口老龄化,骨质疏松的患病率正逐年上升,尤其在绝经后女性中。然而,目前可用的治疗方案存在各种相关的不良反应。因此,研发低副作用的疗法很有必要。方法:首先构建卵巢切除小鼠模型模拟绝经后女性,4周后给药一种新型的SHIP1临床阶段的激活剂AQX-1125,持续给药4周。处死小鼠,收集股骨做micro-CT分析和苏木素伊红（HE）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和骨钙素（OCN）免疫荧光染色。在体外实验中,AQX-1125处理骨髓间充质干细胞（BMSCs）后,通过碱性磷酸酶（Alp）和茜素红染色检测其对成骨细胞分化能力的影响;AQX-1125处理骨髓巨噬细胞（BMMs）后,通过TRAP染色检测其对破骨细胞分化能力的影响。随后,转染沉默SHIP1的小干扰RNA,通过蛋白免疫印迹和实时荧光定量聚合酶链反应（q RT-PCR）检测SHIP1 RNAi的沉默效率和分子机制。最后SHIP1 RNAi体内给药小鼠,验证其对小鼠骨量的影响。结果:本研究证实AQX-1125给药卵巢切除小鼠后明显缓解骨质流失。同时观察到给药后小鼠股骨骨微结构得到改善,成骨细胞增多,破骨细胞减少。通过体外实验证实,AQX-1125可通过激活SHIP1,随后增加PI3K和Akt的磷酸化促进BMSCs向成骨细胞分化,同时也通过抑制p65和IκBα的磷酸化抑制BMMs向破骨细胞分化。并且SHIP1 RNAi给药可加速骨质流失,同时限制AQX-1125的骨保护作用。结论:SHIP1激动剂AQX-1125可通过激活PI3K/Akt通路促进成骨细胞形成和通过抑制NF-κb通路抑制破骨细胞形成,从而缓解骨质疏松。
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