当前研究认为核受体Nur77在缓解各种炎症疾病方面具有很大潜力,可能是炎性相关疾病治疗的关键靶标。本论文以发现潜在靶向Nur77治疗炎症性疾病的新型小分子药物为主旨,首先通过体外结合实验对合成的不饱和脂肪酸醇胺类和黄酮类衍生物进行Nur77亲和筛选;然后对潜在靶向Nur77的化合物进行体外抗炎活性的初步评估,进行构效关系分析,得到候选化合物B6和4k。最后对B6和4k的抗炎作用和作用机制进行了进一步的研究。课题的研究内容以及成果如下:（1）两类衍生物的初筛:基于SPR实验发现,合成的不饱和脂肪酸醇胺类衍生物（PUFA-AAs）和黄酮类衍生物（FLs）在体外对Nur77都表现出一定的亲和性。在LPS诱导的炎症巨噬细胞模型中,PUFA-AAs中的4a,4f和4k和FLs中的A6,B6,B7以及C5能够明显抑制促炎因子NO,IL-1β,TNF-α和IL-6的细胞外分泌含量以及mRNA水平的表达。但是,仅有部分化合物4k和B6对IL-1β和TNF-α的蛋白表达表现出较好的抑制作用。综合筛选结果,我们得到了两个潜在靶向Nur77的高抗炎活性候选化合物B6和4k。（2）候选化合物B6和4k抗炎作用和Nur77靶向性的初步研究:B6和4k能够浓度依赖性地发挥抗炎作用;B6和4k在体外能够较好与Nur77-LBD结合,Kd值分别为9.95×10-6 M和4.97×10-8 M;分子对接实验表明它们能较好地作用于Nur77-LBD的结合口袋。然后,通过Nur77-siRNA技术,确证B6和4k依赖于Nur77抑制NF-κB炎症信号通路。其中,B6能一定程度上地诱导Nur77出核定位于线粒体,提示化合物B6可能通过影响Nur77的亚细胞定位发挥抗炎作用。但是,4k未对Nur77的亚细胞定位产生明显的影响。（3）B6和4k在急性炎症模型（急性肺损伤,ALI）中干预作用的研究:B6和4k能够剂量依赖性降低肺泡灌洗液中TNF-α,IL-1β以及IL-6的分泌;下调TNF-α,IL-1β的蛋白表达,上调NF-κB信号通路中IκBα的表达;改善肺部炎症细胞的浸润,肺泡间隔增厚,间质性水肿和肺组织损伤。综上,B6和4k对体内急性炎症具有较好的治疗作用。（4）4k在慢性炎症模型中的干预作用研究:4k能够降低棕榈酸（PA）诱导的肝细胞HepG2中的脂质堆积,利用脂质组学方法发现,4k可能通过调节脂质代谢产物（例如TGs）的表达来改善棕榈酸诱导的脂质堆积。另外,在HFD诱导的小鼠肥胖模型中,4k能够显著降低小鼠体重,改善小鼠脂肪堆积,在体内表现出良好的减肥作用。综上,本文筛选得到了两个Nur77依赖性的抗炎活性化合物B6和4k,它们在急性或慢性炎症相关疾病模型中都表现出良好的治疗作用。进一步验证了Nur77是治疗炎症的关键靶点,提示我们可以基于这个靶点继续开发更多有效的抗炎药物。这不仅有利于开发出具有抗炎作用的新型小分子靶向药,也能为之后设计合成出更多新颖的抗炎小分子提供研究思路,同时为开发此类抗炎活性化合物成为临床药物提供理论基础。