背景:肺癌是我国目前发病率和死亡率占首位的恶性肿瘤。单独使用免疫治疗或联合化疗等使用免疫治疗具有显著的抗肿瘤作用,但是大约70%的肺癌患者对免疫治疗无应答。肿瘤的弱免疫原性是导致肺癌患者对免疫治疗无响应的主要原因之一。因此,寻找有效安全地诱导和增强肿瘤细胞免疫原性的治疗策略对提高肺癌免疫治疗的应答率至关重要。近年来研究显示,干扰素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes,STING）通路的激活可以增强肿瘤免疫原性,其下游靶分子Ⅰ型干扰素和相关炎症因子在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。目前大量临床研究指出STING通路相关基因的表达、干扰素-γ（Interferon-gamma,IFN-γ）的表达水平与免疫治疗疗效有着密切关联,我们前期研究发现IFN-γ抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。但是IFN-γ是否有可能通过激活STING通路参与抗肿瘤作用,目前尚不清楚。目的:通过揭示IFN-γ对肺腺癌细胞STING信号通路的影响及其作用机制,能够进一步的认识IFN-γ抗肿瘤作用的分子机制,并且为当前靶向STING提供新的联合治疗策略。材料和方法:通过蛋白印迹（Western Blot,WB）、免疫荧光（Immunofluorescence,IF）以及彗星实验等,明确IFN-γ诱导肺腺癌细胞DNA损伤。本文还通过WB、IF、流式细胞术、实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction,RT-qPCR）以及酶联免疫吸附实验（Enzyme Linked Immunosorbent assay,ELISA）等,研究了 IFN-γ对STING信号通路的影响和作用机制。另外还探讨了依托泊苷和IFN-γ联用对STING信号强度的影响。最后采用人外周血单核细胞（Human Peripheral Blood Monocytes,PBMC）以及肿瘤组织离体培养技术验证了体外实验的结果。结果:研究发现,IFN-γ诱导DNA损伤和胞质双链DNA（double-strand DNA,dsDNA）的产生。机制研究发现,IFN-γ上调诱导型一氧化氮合成酶（Inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS）的表达、促进一氧化氮（Nitric oxidate,NO）的产生。iNOS抑制剂和NO清除剂阻碍IFN-γ诱导的DNA损伤。研究表明,IFN-γ通过上调iNOS-NO诱导DNA损伤。进一步研究发现,IFN-γ是通过激活JAK1/2-STAT1上调肺癌中STING的表达,促进IRF3的磷酸化和转移入核,进而增加IFN-β和CCL5的表达。iNOS抑制剂和NO清除剂阻碍IFN-γ介导的STING通路活化,并且胞质DNA感受器cGAS和IFI16都参与IFN-γ介导的STING通路激活。另外依托泊苷和IFN-γ联合使用能够增强IFN-γ诱导的STING信号强度,进一步上调IFN-β的表达。抗CD3抗体激活PBMC中的T淋巴细胞同样能够诱导DNA损伤,激活STING通路,促进IFN-β和CCL5的表达,这些效应能够被IFN-γ中和抗体所消除。本文还采用肿瘤组织短期培养技术,利用抗CD3和PD-1抗体激活肿瘤组织浸润的T淋巴细胞,导致肿瘤组织STING通路的活化,表现为磷酸化IRF3水平显著上调以及IFN-β和CCL5表达的增多。结论:体外实验和肿瘤组织离体培养证明,IFN-γ能够诱导DNA损伤从而激活肿瘤细胞中STING通路,并且IFN-γ能够以STAT1依赖方式上调肺癌中STING的表达。依托泊苷可以进一步增强IFN-γ介导的STING信号强度。我们的研究首次揭示了IFN-γ对肿瘤细胞STING通路的作用及其机制,从新的切入点探讨肿瘤免疫治疗有效应答的分子机制。