【摘 要】
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目的:探讨PTP1B抑制剂克拉拉明对糖尿病小鼠学习记忆损害的防治作用。方法:将54只8周龄雄性C57BL/6J小鼠分为Con组、DM组、DM+CA组和CA组,DM组给予高脂饲料联合链脲佐菌素（40 mg/kg）诱导,药物组鼻内给予6周的克拉拉明（10μg/12μL）治疗。通过免疫组化观察小鼠海马区PTP1B蛋白的表达;通过网络药理学预测PTP1B与糖尿病认知功能障碍的关系;通过MWM评估各组小鼠空
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目的:探讨PTP1B抑制剂克拉拉明对糖尿病小鼠学习记忆损害的防治作用。方法:将54只8周龄雄性C57BL/6J小鼠分为Con组、DM组、DM+CA组和CA组,DM组给予高脂饲料联合链脲佐菌素（40 mg/kg）诱导,药物组鼻内给予6周的克拉拉明（10μg/12μL）治疗。通过免疫组化观察小鼠海马区PTP1B蛋白的表达;通过网络药理学预测PTP1B与糖尿病认知功能障碍的关系;通过MWM评估各组小鼠空间学习和记忆水平;通过FBG、IPGTT和ITT检测各组小鼠的血糖水平;通过测定TC、TG、HDL-C和LDL-C的含量检测各组小鼠的血脂代谢水平;通过H＆E染色和Nissl染色观察各组小鼠海马损伤情况;通过电镜检查和蛋白免疫印迹试验观察各组小鼠海马的超微结构及突触蛋白的表达;通过蛋白免疫印迹试验检测各组小鼠海马中NLRP3炎症小体信号通路及胰岛素信号通路相关蛋白表达;通过蛋白免疫印迹试验、实时荧光定量PCR及免疫荧光检测各组小鼠海马中PTP1B的表达。结果:（1）免疫组化结果显示,与Con组相比,DM组在海马CA1、CA3区和PFC区中PTP1B蛋白表达明显升高。（2）网络药理学分析显示,PTP1B是糖尿病认知功能障碍的核心靶点。（3）MWM结果显示,与Con组相比,DM组逃逸潜伏期较长,目标象限停留时间和穿越平台的次数较少;与DM组相比,DM+CA组逃逸潜伏期缩短,目标象限停留时间及穿越平台的次数增加。（4）体重血糖结果显示,与Con组相比,DM组体重减轻,血糖升高;与DM组相比,DM+CA组体重、血糖明显改善。（5）生化指标结果显示,与Con组相比,DM组TC、TG和LDL-C水平明显升高,HDL-C水平明显降低;与DM组相比,DM+CA组TC、TG和LDL-C水平明显降低,HDL-C水平明显升高。（6）H＆E染色和Nissl染色结果显示,与Con组相比,DM组海马CA1、CA3和DG区神经元损伤严重;与DM组相比,DM+CA组神经元损伤明显减轻。（7）电镜检查结果显示,与Con组相比,DM组表现出细胞核皱缩、线粒体空泡化及内质网脱颗粒化现象;给药后,上述现象明显逆转。（8）蛋白免疫印迹试验结果显示,与Con组相比,DM组PSD-95、SYN-1、SYP、p-IRS1、p-PI3K、p-AKT和p-GSK-3β的蛋白表达明显减少,NLRP3、ASC、Caspase-1、COX-2、IL-1β、TNF-α和PTP1B的蛋白表达明显增加;与DM组相比,DM+CA组PSD-95、SYN-1、SYP、p-IRS1、p-PI3K、p-AKT和p-GSK-3β的蛋白表达明显增加,NLRP3、ASC、Caspase-1、COX-2、IL-1β、TNF-α和PTP1B的蛋白表达明显减少。（9）实时荧光定量PCR结果显示,PTP1B的m RNA表达量在各组小鼠中没有明显的差异。（10）免疫荧光结果显示,与Con组相比,DM组海马CA1和CA3区PTP1B的蛋白表达明显增加;与DM组相比,DM+CA组海马CA1和CA3区PTP1B的蛋白表达明显减少。结论:（1）糖尿病小鼠海马CA1、CA3和PFC区PTP1B蛋白表达增加;（2）网络药理学预测PTP1B是糖尿病认知功能障碍的关键靶点;（3）克拉拉明改善糖尿病小鼠的空间学习和记忆损害;（4）克拉拉明改善糖尿病小鼠超微结构,缓解海马神经元损伤;（5）克拉拉明通过降低PTP1B的蛋白表达,抑制NLRP3信号通路,调节胰岛素信号通路来改善糖尿病小鼠学习记忆损害。
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