耐药是导致药物治疗失败和癌症死亡的主要原因。在非小细胞肺癌（NSCLC）中,EGFR二次突变是导致酪氨酸激酶抑制剂治疗产生耐药的一种常见原因。吉非替尼是针对非小细胞肺癌EGFR^L858R突变治疗的第一代小分子靶向药,在治疗过程中由于发生基因EGFR^T790突变,导致吉非替尼耐药性的产生。针对耐药的治疗策略中,联合给药是一种重要的方法。辛伐他汀是传统的降血脂药物。本研究中首次将辛伐他汀与吉非替尼制备成靶向脂质体,用于治疗EGFR^L858R/T790突变的非小细胞肺癌,克服其耐药。构建了纳米抗体PD-L1修饰的靶向性脂质体（P-Lipo）共输送辛伐他汀与吉非替尼,通过靶向肿瘤肿瘤微环境（TME）,对肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤新生血管进行调控,克服分子靶向治疗的耐药性。采用Transwell共培养细胞实验,靶向脂质体（P-Lipo）可以有效地穿过单层培养血管内皮细胞,被肿瘤细摄取。在EGFR^T790阳性H1975非小细胞肺癌细胞中,联合给药能显著降低吉非替尼的半数抑制浓度,并且脂质体（P-Lipo）具有最佳抑制效果。联合用药还可以通过促进肿瘤细胞的凋亡及自噬来抑制肿瘤的生长。此外,脂质体（P-Lipo）可以提高细胞内的活性氧水平,活性氧的升高有利于促进EGFR^T790降解,从而恢复肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性,抑制EGFR/Akt/Erk,p-EGFR/p-Akt/p-Erk细胞增殖信号通路,抑制肿瘤的生长。联合用药可以对M2巨噬细胞进行重极化,促其向M1型转化,并降低巨噬细胞中促血管生成因子VEGF和HIF-1α的表达,从而起到抑制肿瘤血管新生的作用。动物实验表明,靶向脂质体递药系统（P-Lipo）能有效地抑制H1975皮下移植瘤的生长。小动物超声成像显示靶向脂质体给药系统可以降低肿瘤内的血管密度。综上所述,该脂质体递药系统通过作用于肿瘤微环境,调控肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤新生血管,从而克服EGFR^L858R/T790耐药。