【摘 要】
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目的:为了综合提高18β-甘草次酸和大黄素的生物利用度,实现减毒增效的目的,利用药物化学结构修饰拼合原理,以18β-甘草次酸和大黄素为原料,合成18β-甘草次酸-大黄素酯类衍生物。对合成产物进行结构表征并评价底物及合成产物对斑马鱼胚胎模型的毒性。方法:采用18β-甘草次酸和大黄素在高效催化剂4-二甲氨基吡啶和缩合剂1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的条件下,一步合成法合成18β-甘草
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目的:为了综合提高18β-甘草次酸和大黄素的生物利用度,实现减毒增效的目的,利用药物化学结构修饰拼合原理,以18β-甘草次酸和大黄素为原料,合成18β-甘草次酸-大黄素酯类衍生物。对合成产物进行结构表征并评价底物及合成产物对斑马鱼胚胎模型的毒性。方法:采用18β-甘草次酸和大黄素在高效催化剂4-二甲氨基吡啶和缩合剂1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的条件下,一步合成法合成18β-甘草次酸大黄素酯类衍生物。采用开放柱色谱及高效液相柱色谱进行分离纯化研究。采用紫外、红外、高分辨率质谱、核磁等对合成产物进行结构表征研究。利用网络毒理学对大黄素进行发育毒性及心脏毒性进行预测研究。利用新型动物实验模型斑马鱼进行底物（18β-甘草次酸和大黄素）以及合成产物（1、2和3）的发育毒性及心脏毒性研究。结果:采用一步法合成路径合成18β-甘草次酸-大黄素酯类衍生物。利用开放柱色谱以及高效液相柱色谱成功分离得三个产物,分别为化合物（1、2和3）。利用紫外、红外、高分辨率质谱、核磁谱图对合成产物进行结构表征,分别命名为18β-甘草次酸-3-大黄素酯（1）、di-18β-甘草次酸-1-大黄素酯（2）、di-18β-甘草次酸-8-大黄素酯（3）,并对底物18β-甘草次酸和大黄素的核磁谱图（氢谱碳谱）数据重新进行了系统全面的归属。大黄素的网络毒理学研究结果表示,大黄素可能通过调节degree值较高的蛋白TNF、IL6、AKT1、INS和TP53等作用于heart development、cardiac neural crest cell differentiation involved in heart development和regulation of heart contraction等与心脏有关过程,进一步影响到心脏的发育等变化。斑马鱼发育毒性及心脏毒性药理学实验表明,与底物（18β-甘草次酸和大黄素）相比,合成产物（1、2和3）提高了斑马鱼胚胎的成活率、孵化率,降低了畸形率减少了心肌细胞凋亡,可做进一步的活性筛选研究。结论:一步法合成路径合成18β-甘草次酸大黄素酯类衍生物,提高了主产物产率。开放柱色谱及高效液相柱色谱分离纯化研究获得3个合成产物。结构表征研究确定了合成产物中一个为已知物,两个为新化合物,为未来医药产业应用提供了新的候选物。网络毒理学研究发现,大黄素能够影响心脏发育,为合成产物的毒性试验提供了方向。斑马鱼体内毒性实验研究证实了我们利用拼合原理合成的18β-甘草次酸大黄素酯类衍生物毒性降低,有望实现减毒增效之目的,后续更系统的毒性和活性研究工作正在进行中。
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