【摘 要】
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1965年,Barnett Rosenberg发现了第一个铂化合物顺式-[PtⅡ（NH3）2Cl2]（顺铂）用于治疗各种类型的人癌症,这是金属基药物的历史里程碑。在这之后,还合成了许多其他基于顺铂的衍生物,以此作为治疗各种肿瘤的抗癌药物。尽管有一定的临床应用价值,铂类药物仍然伴随着严重的副作用和耐药性。因此,各种非铂金属（Cu,Zn,Fe,V,Ru,Bi,Ti,As等）复合物作为新的化疗药物已经引
【基金项目】
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国家自然科学基金青年科学基金（编号:21971221,21401162）；
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1965年,Barnett Rosenberg发现了第一个铂化合物顺式-[PtⅡ（NH3）2Cl2]（顺铂）用于治疗各种类型的人癌症,这是金属基药物的历史里程碑。在这之后,还合成了许多其他基于顺铂的衍生物,以此作为治疗各种肿瘤的抗癌药物。尽管有一定的临床应用价值,铂类药物仍然伴随着严重的副作用和耐药性。因此,各种非铂金属（Cu,Zn,Fe,V,Ru,Bi,Ti,As等）复合物作为新的化疗药物已经引起了全世界的广泛关注,以克服铂基药物的这些缺点。V基化合物易于合成,成本低、毒性低且对癌细胞具有高选择性,因此不断被探索为癌症治疗的潜在化疗剂。此外,近几十年来,多金属氧酸盐因其自身结构所具备的抗癌活性而得到广泛认可。将其与具有抗癌活性的有机配体结合,将会发挥更大的抗癌活性。本论文在本课题组研究的基础上分别探究了钒氧配合物、多金属氧酸盐-有机配体杂化化合物的合成及体外抗癌活性研究,研究内容和结论如下:1、基于本课题组之前的研究,在已经合成的三种钒氧双齿配合物基础上合成了它们的四种单体,并对其进行了充分表征。由于配体的配位多样性,不同配合物表现出不同的配位模式。根据结构分析以及DFT理论计算,我们预测出它们之间的药物构效关系。通过生物实验探索了三个配合物及其相应的四个单体配合物[VO（ida）（phen）],[VO（ida）（bpy）],[VO（OH）（phen）2]Cl 和[VO（Hedta）]-的抗肿瘤活性,发现化合物[V2O2（1,3-pdta）（phen）2]·6H2O 对 HepG2 和 SMMC-7721 的 IC50 值分别为 2.07±0.72 和13.00±3.06μM,对人类正常细胞的毒性小于顺铂在几个化合物中对肝癌细胞生长的抑制作用最强,由此验证了 SAR关系的准确性。同时配合物[V2O2（1,3-pdta）（phen）2]·6H2O也表现出比其他配合物更好的DNA结合（Kb=5.71 × 104M-1）和切割活性,这与预测的SAR也一致。2、在前驱体[H2V10O28]4-溶液中加入金刚烷胺,制备化合物5[（C10H18N）4（H2V10O28）]·2H2O。通过X-射线单晶衍射、X-射线多晶衍射、FT-IR、UV、CV和拉曼等完善表征测试化合物5的化学结构与性质。另外在体外研究中,用MTT法检测化合物5对人肝癌细胞HepG2和人肾上皮细胞HEK293T的抗肿瘤活性,在给药处理48小时以后,化合物5对人肝癌细胞HepG2的IC50值是15.21±0.84μM,由此证明化合物5对肝癌细胞的生长具有抑制作用。同时本章也采用了紫外光谱法及DNA凝胶电泳实验探究了化合物5与体外癌细胞的作用机理。3、在仲钨酸盐[H2W12042]10-结构上引入甘氨酸及过渡金属铜离子自组装成多酸化合物6[Cu4（H5C2NO2）4（W12O42）]2-。通过X-射线单晶衍射、X-射线多晶衍射、FT-IR、UV、CV和拉曼等完善表征测试化合物6的化学结构与性质。在体外研究中,用MTT法检测化合物6对人肝癌细胞HepG2和人肾上皮细胞HEK293T的抗肿瘤活性,在给药处理48小时以后,化合物6对人肝癌细胞HepG2的IC50值是36.23±0.41 μM,由此证明化合物6对肝癌细胞的生长具有抑制作用。同样本章也采用了紫外光谱法及DNA凝胶电泳实验探究了化合物6与体外癌细胞的作用机理。
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