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第一部分 抑郁障碍导致干眼样眼表病变及其机制研究[目的]研究抑郁障碍导致干眼样眼表病变的发病机制。[方法]10～12周雄性C57BL/6J小鼠,随机分为正常组、抑郁组。正常组饲养于正常环境中,不做任何处理;抑郁组采用24小时束缚应激诱导长期抑郁模型。造模结束后活体观察小鼠抑郁相关行为学、泪液分泌量、角膜OGD染色。小鼠牺牲后完整取下泪腺、角膜、结膜等组织,观察小鼠泪腺大体形态和组织结构改变;角膜MMP-9、MMP-3、IL-17的蛋白和基因表达情况;结膜杯状细胞数量、结膜IL-13、IFN-γ蛋白和基因表达情况;角膜、结膜cleaved-caspase-8和cleaved-caspase-3的蛋白表达情况。[结果]24小时束缚应激后小鼠表现出轻度的眼表损伤,包括角膜OGD染色轻度增加,结膜杯状细胞数量有所降低,但差异无统计学意义（P＞0.05）。间断重复24小时束缚应激3次后,小鼠表现出典型的抑郁样行为;角膜OGD染色明显增加,同时IL-17、MMP-3、MMP-9的表达显著升高（P＜0.05）;结膜杯状细胞数量显著减少,IL-13表达下降,IFN-γ表达升高（P＜0.05）;角膜及结膜凋亡相关蛋白cleaved-caspase-8和cleaved-caspase-3表达明显升高（P＜0.05）;泪腺大小、泪液分泌量无明显变化（P＞0.05）,但泪腺组织中大量炎症细胞浸润。[结论]本部分的研究结果充分说明抑郁障碍是干眼的独立危险因素。抑郁障碍通过调控Th1、Th2及Th17因子的表达,导致眼表上皮细胞凋亡加重、角膜上皮屏障功能破坏、结膜杯状细胞丢失,出现典型的干眼样眼表损害。第二部分 抑郁障碍导致眼表痛觉过敏及其机制研究[目的]研究抑郁障碍小鼠眼表痛觉过敏的类型及其发病机制。[方法]10～12周雄性C57BL/6J小鼠,随机分为正常组、抑郁组、长期抑郁组。正常组饲养于正常环境,不做处理;抑郁组及长期抑郁组均采用相同的束缚应激模型,但长期抑郁组在造模结束后正常饲养2周再进行实验。束缚应激结束后,所有小鼠行眼表痛觉过敏的行为学测试（包括角膜知觉检测、角膜冷觉刺激试验、角膜高渗刺激试验）;活体共聚焦显微镜观察小鼠角膜神经形态学改变;Western Blot、qRT-PCR、免疫组化染色检测小鼠角膜及三叉神经TRPV1、TRPA1、TRPM8、IL-1 β、TNF-α、IL-6、IL-17、MMP-9、P 物质、CGRP、p-NF-κB 的表达量;TRPV1 抑制剂SB366791点眼治疗抑郁障碍小鼠,观察其对高渗刺激的敏感性变化。[结果]束缚应激诱导的抑郁障碍小鼠对触觉刺激、冷觉刺激及高渗刺激更为敏感。抑郁组的小鼠角膜TRPV1、TRPA1、TRPM8等TRP通道表达显著增加（P＜0.05）;IL-1 β、TNF-α、IL-6、IL-17、MMP-9 等炎症因子表达明显上调（P＜0.05）;P物质、CGRP等神经递质明显升高（P＜0.05）;p-NF-κB的表达量显著增加（P＜0.05）,但三叉神经变化不明显（P＞0.05）。长期抑郁组的小鼠角膜及三叉神经上述指标均显著升高（P＜0.05）。TRPV1抑制剂SB366791点眼后小鼠面对高渗刺激表现出更少的拭眼动作。[结论]本部分的研究首次证明抑郁障碍会导致眼表痛觉过敏,具体表现为角膜对机械刺激、冷刺激及高渗刺激更为敏感。抑郁障碍通过NF-κB介导的炎症信号通路激活TRPV1、TRPA1、TRPM8等离子通道促进角膜及三叉神经释放SP及CGRP可能是抑郁障碍导致眼表痛觉过敏的发病机制,角膜及三叉神经TRP通道的时序性激活可能与抑郁障碍导致眼表痛觉过敏现在持续存在有关。第三部分 干燥应激导致小鼠出现抑郁样行为改变及其机制研究[目的]研究干燥应激导致小鼠出现抑郁样行为的发病机制。[方法]10～12周雄性C57BL/6J小鼠,随机分为正常组、干燥环境组。正常组饲养于正常环境,不做处理;干燥环境组饲养于干燥环境中,其余条件与正常组一致。两组分别在第3、7、14天行旷场试验、悬尾试验、强迫游泳试验等抑郁相关行为学实验;抽取静脉血检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇含量;18F-FDG PET/CT观察小鼠颅脑葡萄糖代谢情况;fMRI评估小鼠脑功能。于第3、7、14天分别取下小鼠前额叶皮质、杏仁核、海马等部位行H＆E染色观察组织病理学改变;western bolt观察BDNF、NGF、NT3等神经营养因子的变化并检测AKT/mTOR信号通路的表达情况。[结果]随着干燥应激的时间延长,小鼠逐渐表现出典型且稳定的抑郁样行为;血浆中ACTH和皮质醇含量升高;双侧扣带回、纹状体、海马、丘脑等处18F-FDG摄取率显著下降;fMRI显示海马CA1区在干燥应激第3天T2值显著升高,随后T2值降低。前额叶皮质、海马、杏仁核等部位神经元数量逐步减少,形态改变;BDNF、NGF、NT3等神经营养因子的表达明显下降。海马AKT/mTOR信号通路被抑制。[结论]本部分的研究首次证明了长期干燥应激能够诱导小鼠出现抑郁样行为改变,具体表现为小鼠自主活动减少、行为绝望;HPA轴亢进;前额叶皮质、杏仁核及海马等部位存在病理损伤、神经营养缺乏;颅脑葡萄糖代谢率下降,脑功能失调等。AKT/mTOR信号通路参与了干燥应激诱导的小鼠抑郁模型。