溶质转运蛋白 SLC25A38（Solute Carrier Family 25 Member 38）属于线粒体载体家族,由细胞核基因编码表达。有研究表明SLC25A38在血红素生物合成过程中发挥了重要作用。在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）和其它相关的tau疾病病理发展过程中,SLC25A38的增加可激活caspase-3、使其剪切tau蛋白并加速tau的沉积,增强其神经毒性。然而目前并不清楚SLC25A38的神经生理学功能及其在突触损伤中的作用。在本研究中,我们构建了 Slc25a38敲除小鼠模型,发现Slc25a38完全缺失导致小鼠胚胎死亡,而Slc25a38单倍体缺失小鼠（Slc25a38+/-,HET）具有正常的生长和发育能力。行为学实验结果表明,与对照小鼠（Slc25a38+/+,WT）相比,HET小鼠具有正常的学习能力,但记忆消退减缓;电生理实验结果表明Slc25a38单倍体缺失不影响急性海马脑片的长时程增强（Long-term potentiation,LTP）,但是降低了 NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）依赖性的长时程抑制（Long-term depression,LTD）;此外,与WT小鼠相比,经NMDA处理的HET小鼠急性海马脑片和神经元细胞表面的AMPAR（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor）去磷酸化减弱、内吞作用受损。免疫沉淀质谱分析鉴定了 190多个可能与SLC25A38具有相互作用的蛋白,进一步KEGG通路分析表明SLC25A38潜在相互作用蛋白参与神经退行性疾病病变、细胞凋亡以及钙离子信号通路等生物学过程,基因本底分析表明多个SLC25A38潜在相互作用蛋白在突触传递调节功能通路富集,该通路包含蛋白磷酸酶 2B（protein phosphatase 2B,PP2B,又名 calcineurin）的亚基 PPP3CB(Protein phosphatase 3 catalytic subunit beta 和 PPP3CA（Protein phosphatase 3 catalytic subunit alpha）;免疫共沉淀实验结果显示SLC25A38能与PP2B相互作用并影响PP2B在线粒体的分布,提示SLC25A38可能通过PP2B调控AMPAR的转运,进而调节突触功能。在AD的病变过程中,可溶性Aβ（amyloid-β）寡聚体能增强LTD、损伤突触结构和认知功能。在本研究中,我们发现Slc25a38的单倍体缺失能够缓解Aβ诱导的小鼠空间学习/记忆损伤,进一步的研究表明Slc25a38单倍体缺失能够抑制Aβ诱导的NMDAR-LTD以及突触结构损伤,但是并没有改变APP（Amyloid precursor protein）蛋白的淀粉样水解和Aβ水平。综合以上研究结果,我们首次发现SLC25A38可能通过与PP2B相互作用调节AMPAR的去磷酸化和胞内转运,进而调控NMDAR依赖性的LTD和小鼠记忆消退;此外,Slc25a38单倍体缺失能够缓解Aβ诱导的认知功能以及突触损伤,Slc25a38或许可以成为AD的一个潜在治疗靶点。总之,我们的研究发现了一种新的调控记忆消退和Aβ突触毒性的机制。