研究背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种会导致脑细胞退化和死亡的不可逆的较为复杂的神经退行性疾病,主要特征有认知功能减退、思维障碍、记忆丧失、语言功能和活动功能下降等等,并且发病率随着年龄的增长而升高。目前研究发现单一因素干预,如有氧运动、40 Hz声光刺激、丰富环境干预等也可以减少Aβ、Tau蛋白、增加海马神经发生、促进脑部血流动速度等病理特征和认知行为,但是单一因素干预存在治疗周期长、效果缓慢且短暂等问题,而跑台训练+40Hz声光+丰富环境的多感觉融合干预可能作用的效果更好且更持久,因此本项目探索多感觉融合干预改善AD模型小鼠神经再生及认知和焦虑抑郁行为的可行性,并揭示其作用机制。研究方法:实验研究通过对ICR小鼠海马双侧注射Aβ寡聚体或生理盐水,构建Aβ寡聚体诱导的AD模型小鼠和对照小鼠,对小鼠进行为期4周的多感觉融合干预（跑步训练46 min/天、10m/min+40Hz声光刺激1h/天+丰富环境刺激）,并采用腹腔注射Brd U示踪结合免疫组化染色方法检测多感觉融合干预后对AD模型小鼠的神经干细胞增殖和分化的影响,采用新物体识别和Morris水迷宫实验检测干预后对AD模型小鼠的空间学习和记忆的影响,以及采用高架O迷宫、强迫游泳和悬尾实验检测干预后对AD模型小鼠的焦虑和抑郁行为的影响。此外,利用WB实验检测干预后AD模型小鼠海马组织蛋白表达的改变,并用代谢组学测序探究治疗后的AD模型小鼠血清代谢物的变化。研究结果:比单一因素干预相比,多感觉融合干预增强了AD模型小鼠侧脑室以及海马的新生神经细胞数量,并促进海马的新生神经细胞向未成熟神经元、成熟神经元和星形胶质细胞增殖分化,有效提高小鼠的空间学习和记忆能力及降低焦虑和抑郁样行为表现,同时多感觉融合干预提高AD模型小鼠海马组织神经元蛋白Neu N、未成熟神经元DCX、突触蛋白PSD-95与SYP、星形胶质细胞GFAP、神经生长因子BDNF与Tr KB、抗凋亡蛋白Bcl-2和p-AKT表达,而抑制凋亡蛋白BAX、Caspase-9表达。从代谢组学研究发现多感觉融合干预导致代谢物天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苏氨酸升高,而花生四烯酸、亚麻油酸等降低,这些差异代谢物主要参与蛋白质消化吸收、氨基酸代谢、脂质分解、神经递质途径等。研究结论:多感觉融合干预通过BDNF/TrkB信号传导通路直接抑制下游靶点BAX和Caspase-9水平,促进Bcl-2、DCX、Neu N、PSD-95、SYP和GFAP水平,从而更有效地抑制AD模型小鼠脑部神经细胞凋亡,促进神经再生,从而提高认知能力及降低焦虑和抑郁情绪。从天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苏氨酸代谢物升高,花生四烯酸、亚麻油酸等代谢物降低说明多感觉融合干预改善血清内蛋白质消化吸收、氨基酸生物合成、脂质分解、神经递质途径,为AD模型小鼠的神经发育提供良好生长环境,起到神经保护以及促进认知功能的作用。综上,多感觉融合干预可以作为一种无创治疗AD的有效策略,本研究为今后治疗AD的开发及推广提供靶点以及理论依据。