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背景:脑瘫(cerebral palsy,CP)是描述一组在发育中的胎儿或婴儿的大脑由于发生了非进行性障碍,发生运动和姿势的永久性障碍,引起的活动受限。CP的运动障碍往往伴随着感觉,知觉,认知,交流和行为及癫痫和继发性肌肉骨骼问题的干扰。随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高,新生儿的存活率明显提高,但伴有脑损伤的新生儿的比例也相应增加。CP严重影响了患儿的正常生长发育、社会交往、学习和生存的能力,给家庭和社会造成了沉重的经济负担。CP的发病率高、治愈率低,临床上主要以康复训练辅助药物为主,但尚无完善的治疗策略。α-倒捻子素(α-mangostin)是从山竹中提取纯化的氧杂蒽酮化合物,据报道它具有抗炎,抗氧化和抗菌等作用,其用于治疗皮肤感染,痢疾和慢性伤口的历史悠久。近年来,发现其衍生物(AMG1)具有抗阿尔茨海默和抗血管性痴呆的生物活性,可以透过血脑屏障,细胞毒性低,因此,α-mangostin衍生物可作为治疗CP的潜在先导化合物用于开发。目的:本研究采用新生乳鼠缺氧缺血联合感染的CP动物模型,探索α-mangostin衍生物对CP的干预效果和可能的作用机理,为该化合物治疗CP提供新的思路及实验依据。方法:本研究分为以下三个部分内容:(1)采用缺氧缺血合并感染的方法建立动物模型,随机分组:HIL组(腹腔注射溶剂),低剂量组(给药5 mg/kg),中剂量组(给药10 mg/kg),高剂量组(给药20 mg/kg)和阳性药组(GM1 20 mg/kg)和control组(腹腔注射溶剂)。(2)药物治疗结束后,通过Morris水迷宫实验观察对比各组大鼠的空间学习记忆能力;通过足失误实验评价各组大鼠的步态平衡能力。运用尼氏染色、HE染色等脑组织形态学比较各组大鼠脑神经组织和细胞的病理变化;运用透射电镜技术观察各组大鼠神经元的亚显微结构变化。(3)免疫组化检测cleaved caspase 3表达情况,与TUNEL染色共同评价细胞凋亡的发生;western blot检测Akt、p-Akt、GSK-3β、p-GSK-3β、Bcl-2、Bax、cleaved caspase 3蛋白的表达情况,用以初步探索药物作用可能的发生机制。结果:(1)与control组相比,模型大鼠的步态平衡能力和空间记忆能力均下降,给药组改善了模型大鼠的步态平衡障碍和空间记忆障碍(P<0.05)。(2)通过HE染色和尼氏染色,HIL组相比control组可见CA1区明显的神经元丢失和形态改变;通过透射电镜,观察到HIL组线粒体肿胀病变;免疫组化可见HIL组相比control组cleaved caspase 3蛋白表达增多;TUNEL染色显示HIL组凋亡细胞阳性率增加;western blot结果显示,对比control组,HIL组下调了p-Akt/Akt、p-GSK-3β/GSK-3β、Bcl-2/Bax蛋白表达比值,并上调了cleaved caspase3蛋白的表达。给药组与HIL组相比,改善了海马区细胞缺失的现象,线粒体形态有很大恢复,凋亡细胞比率明显下降,并提高了p-Akt/Akt、p-GSK-3β/GSK-3β、Bcl-2/Bax的比值(P<0.05),降低了cleaved caspase 3蛋白的表达(P<0.05)。结论:(1)α-mangostin衍生物能够有效地改善脑瘫模型大鼠的空间认知障碍和步态平衡障碍。(2)α-mangostin衍生物可以通过Akt/GSK-3β信号通路,调控缺氧缺血联合感染急性期的神经细胞凋亡,减轻发展中的大脑神经元的损伤和缺失。