【摘 要】
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研究目的通过对新生儿重症监护病房（NICU）患儿临床分离的ESBLs-Kpn菌株的耐药表型、耐药基因以及毒力因子的深入研究,以期从分子层面阐明NICU ESBLs-Kpn的耐药机制和致病特征,为新生儿这一特殊群体感染ESBLs-Kpn后的临床治疗和病程转归提供分子层面的依据。研究方法收集2017年1月至2018年12月,北京某三级甲等医院NICU患儿血流和呼吸道分离的121株ESBLs-Kpn,分
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研究目的通过对新生儿重症监护病房（NICU）患儿临床分离的ESBLs-Kpn菌株的耐药表型、耐药基因以及毒力因子的深入研究,以期从分子层面阐明NICU ESBLs-Kpn的耐药机制和致病特征,为新生儿这一特殊群体感染ESBLs-Kpn后的临床治疗和病程转归提供分子层面的依据。研究方法收集2017年1月至2018年12月,北京某三级甲等医院NICU患儿血流和呼吸道分离的121株ESBLs-Kpn,分别采用仪器法、脉冲场凝胶电泳（PFGE）、多位点序列分型（MLST）检测菌株的耐药表型、同源性及ST型别,应用实时荧光PCR（RT-PCR）检测耐药基因和毒力基因并通过生物膜形成试验、激光共聚焦显微镜生物膜结构三维成像试验、血清杀菌试验分析其毒力特征;通过全基因组测序技术（WGS）和生物信息学方法分析血流来源菌株和呼吸道来源菌株的分子特征。研究结果121株Kpn分离株体外药敏试验均表现出相似的药敏谱,即对第三代头孢菌素耐药,而对碳青霉烯类药物保持敏感性。121株ESBLs-Kpn菌株经PFGE同源性分析可分成13个类型,其中有6个类型菌株数为两株或两株以上:A型101株,B型4株,C型2株,D型2株,E型3株,F型2株。对应的ST分型:A型为ST3330,B型为ST2791,C型为ST290,D型为新ST型,E型为ST37,F型为ST34。PFGE和WGS进化树分析发现新型ST分型与其他ST分型同源性均较低。8例患儿同时发生了血流感染和呼吸道感染,分子分型显示其中7组菌株同为A型（ST3330）,1组同为B型（ST2791）。结合RT-PCR和WGS耐药基因筛查显示流行克隆株ST3330以产CTX-M-3和TEM-1为主;毒力基因筛查显示ast A毒力因子只存在于流行克隆株ST3330,所有菌株均携带ent B、ent A、fep C和fep G等多种与铁载体分泌相关的非特异性毒力因子,所有菌株均携带yag V/ecp E、yag W/ecp D、yag X/ecp C、yag Y/ecp B、yag Z/ecp A和ykg K/ecp R等与菌毛相关的进攻型毒力因子以及omp A多功能进攻型毒力因子。流行克隆株ST3330生物膜形成能力强于其他ST分型菌株(中位数OD590nm0.709 vs OD590nm0.327),P＜0.0001（非配对t检验）,有统计学意义。激光共聚焦生物膜结构三维成像显微可视化显示流行克隆株ST3330生物膜生成量显著高于其他ST菌株。新ST型孔内见膜状物,未黏附于孔底爬片,荧光染色结果显示为超高生物膜生成量。所有类型菌株均对健康成人血清敏感。结论121株NICU患儿分离的ESBLs-Kpn菌株以ST3330型为主,该型存在克隆传播,主要携带bla CTX-M-3和bla TEM-1耐药基因,是其主要耐药机制,耐药表型表现为对第三代头孢菌素耐药。ST3330型菌株携带进攻型毒力因子ast A,其产物是热稳定肠毒素1,毒力不强,致病性较低,患儿转归良好。121株菌株均携带多种铁载体分泌相关毒力因子,满足细菌生长代谢需求。同时携带菌毛相关毒力因子,有助于细菌黏附宿主细胞,构成细菌侵袭力。流行克隆株ST3330生物膜形成能力强于其他ST型菌株,可能与同时携带ast A和omp A毒力因子有关,前者持续致病,后者可通过协助生物膜的形成和表面活性促进细菌的持续生存。应用激光共聚焦显微镜生物膜结构三维成像技术可以为生物膜相关研究提供技术层面优势互补。所有类型菌株均对健康成人血清敏感,提示ESBLs-Kpn菌株毒力不强,与多数患儿临床预后良好相符合。发现一种新ST分型,与其他分型同源性较低,提示该型可能是从NICU外获得感染。
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