【摘 要】
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卵巢癌是高死亡率的妇科恶性肿瘤之一,对女性的生命健康产生巨大威胁。目前,卡铂（CBP）和紫杉醇（PTX）用于卵巢癌临床一线化疗。针对CBP/PTX疗法的毒副作用及肿瘤铂耐药的问题,本论文围绕芹菜素（API）与CBP/PTX的联合用药对上皮性卵巢癌细胞Caov-3的协同抗肿瘤作用,以及API逆转上皮性卵巢癌细胞Hey A8对CBP耐药作用开展研究。研究结果和结论如下:（1）采用MTT方法确定联合用药
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卵巢癌是高死亡率的妇科恶性肿瘤之一,对女性的生命健康产生巨大威胁。目前,卡铂（CBP）和紫杉醇（PTX）用于卵巢癌临床一线化疗。针对CBP/PTX疗法的毒副作用及肿瘤铂耐药的问题,本论文围绕芹菜素（API）与CBP/PTX的联合用药对上皮性卵巢癌细胞Caov-3的协同抗肿瘤作用,以及API逆转上皮性卵巢癌细胞Hey A8对CBP耐药作用开展研究。研究结果和结论如下:（1）采用MTT方法确定联合用药48 h时,API显著增强CBP/PTX对Caov-3细胞增殖的抑制作用,联合指数为0.54～0.98。细胞周期、凋亡及荧光实时定量PCR分析发现API与CBP/PTX的联合使用将更多细胞阻滞在S期和G2期,Bcl2/Bax显著降低。API与CBP/PTX联合使用诱导划痕宽度增加,同时MMP1、3、9的m RNA表达量下降。在Caov-3裸鼠移植瘤模型中,5 mg/kg API和5 mg/kg CBP/3 mg/kg PTX组的抑瘤率（77.80%）高于15 mg/kg CBP/6 mg/kg PTX组（74.26%）,CBP和PTX的使用剂量分别下降了3倍和2倍;HE染色结果表明联合使用不会对裸鼠的主要内脏器官产生损伤。免疫组织化学分析进一步证明联合用药诱导Bcl2/Bax的表达降低。（2）Hey A8细胞为耐CBP的细胞系,耐药指数为13.35,通过MTT方法确定了API能够逆转Hey A8对CBP的耐药作用,耐药指数RI可降至4.07。转录组学分析及荧光实时定量PCR实验发现API的联合使用通过降低EGF的表达,减少STAT5A在细胞核内的积累,使细胞周期阻滞在S期,并诱导更多的细胞经历CBP诱导的凋亡,从而逆转了细胞对CBP的耐药性;细胞周期、凋亡分析进一步证明上述结论。在Hey A8裸鼠移植瘤模型中,5 mg/kg API和10 mg/kg CBP/3 mg/kg PTX组的抑瘤率（83.22%）高于50 mg/kg CBP/6 mg/kg PTX组（82.75%）,CBP的剂量下降了5倍。HE染色结果表明联合使用不会对裸鼠的主要内脏器官产生损伤。综上所述,本文发现API与CBP/PTX具有显著的协同抗卵巢癌作用,并揭示抗肿瘤作用机制;API提高了Hey A8细胞对CBP的敏感性并揭示Hey A8细胞对CBP的耐药机制。同时,API与CBP/PTX的联合使用降低了肿瘤细胞的迁移能力,限制了肿瘤的恶性发展,对患者的愈后有重大意义。体内药效学评价证明API与CBP/PTX的联合使用具有显著的协同抗肿瘤和逆转CBP耐药性的作用,且不会对裸鼠内脏器官造成损伤。
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