【摘 要】
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本研究分为两部分:第一部分通过系统观察小鼠胸部60Coγ射线照射(20 Gy)后6个月内肺组织中各种补体的变化规律,探索补体在放射性肺损伤中的作用,并明确与放射性肺损伤密切相关的重要补体。第二部分对研究发现的与放射性肺损伤密切相关的重要补体C3a进行干预,进一步验证并揭示其调控放射性肺损伤的可能作用及机理。方法:第一批动物实验将140只C57BL/6小鼠随机分为14组(7个对照组,7个照射组),每
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本研究分为两部分:第一部分通过系统观察小鼠胸部60Coγ射线照射(20 Gy)后6个月内肺组织中各种补体的变化规律,探索补体在放射性肺损伤中的作用,并明确与放射性肺损伤密切相关的重要补体。第二部分对研究发现的与放射性肺损伤密切相关的重要补体C3a进行干预,进一步验证并揭示其调控放射性肺损伤的可能作用及机理。方法:第一批动物实验将140只C57BL/6小鼠随机分为14组(7个对照组,7个照射组),每组10只。照射组用60Coγ射线进行单次胸部20 Gy照射,分别在照射后第1 d、3 d、7 d、15 d、30 d、3 m和6 m,酶联免疫吸附剂测定法(ELISA)检测肺组织匀浆中补体C2、C3a、C4、C5a和补体复合物C5b-9的含量变化;荧光实时定量PCR(RT-PCR)检测照射后早期肺组织细胞内补体m RNA水平;免疫印迹(Western Blot)探测过敏毒素C3a、C5a及C3a受体(C3a R)的表达变化。第二批动物实验120只小鼠随机分为12组(3个空白对照组、3个C3a RA对照组、3个照射组以及3个照射+C3a RA组),每组10只小鼠,照射组用60Coγ射线进行单次胸部20 Gy照射,C3a RA对照组和照射+C3a RA组给予C3a R受体拮抗剂,每天一次,分别在照射后1 m、3 m、6 m检测小鼠呼吸功能变化,测量小鼠体重、肺重及肺脏系数变化,肺组织胶原酶消化制备细胞悬液,流式分析检测肺组织T细胞亚群CD4+、CD8+T变化,肺组织切片HE、Masson染色分析肺组织炎症及纤维化情况。细胞实验采用Beas-2B肺上皮细胞,RT-PCR检测肺上皮细胞照射后补体表达水平,流式细胞术检测补体C3a作用肺上皮细胞后细胞凋亡、细胞周期变化。结果:(1)20 Gy 60Coγ射线单次胸部照射后不同时间小鼠肺组织中主要补体(C2、C3、C4、C5)检测结果表明:(1)补体C2在照射后3 d增高明显(p<0.05),其它时间无明显变化,提示补体C2可能与照射引起的一过性应急性反应有关。(2)补体C3a在3d至6m持续增高,其中在增高最显著的7 d和6 m时,C3a受体(C3a R)水平显著低于对照组,表明补体C3a在放射性肺损伤中可能发挥重要作用,也提示通过调控补体C3a及其受体有可能发现有效防治放射性肺损伤的新途径。(3)补体C4含量在照射后3 d和7 d显著增高(p<0.01);随后恢复正常,提示补体C4可能与胸部照射早期引起的炎性反应有关。(4)小鼠补体C5a在照射后6个月明显高于对照组(p<0.01),而其他时间点均与对照组无差别,推测可能与纤维化程度相关,尚需进一步研究证实。(5)补体复合物C5b-9在照射后3 d增高,与照射后补体C2、C4的反应有一致性,其相互关系需进一步研究。(2)γ射线照射导致肺上皮细胞凋亡增加,细胞周期G2/M期阻滞;补体C3a加重辐射导致的肺损伤。提示通过干预补体C3a可能保护辐射损伤。(3)使用补体C3a受体拮抗剂(C3a RA)阻断体内C3a,观察其对20 Gy 60Coγ射线胸部照射致小鼠肺损伤保护作用,结果发现:(1)照射小鼠体重减轻,1个月时肺组织免疫功能异常,表现为CD4+T细胞减少,CD8+T细胞增加,CD4+/CD+8比值降低;3个月部分呼吸功能指标出现异常。观察到肺泡壁增厚、肺泡腔融合、肺泡数量减少、血管扩张、红细胞渗出、白细胞浸润、间质胶原纤维增生等肺损伤病理改变。(2)照射小鼠给与C3a RA后,与照射组比较,照射+C3a RA组1个月时肺组织炎性反应有明显改善;3个月部分呼吸功能指标异常有所恢复;并观察到病理学变化明显减轻。表明通过拮抗补体C3a受体,干涉C3a通路及其水平,可能是防治放射性肺损伤的有效途径。结论:(1)小鼠肺组织C2、C3a、C4、C5a、C5b-9等多种补体在γ射线照射后不同时相增高,其中C3a增高最明显,提示其在放射性肺损伤中可能发挥重要作用。(2)通过阻滞补体受体C3a R,抑制C3a-C3a R通路能够有效延缓放射性肺纤维化进程。
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