生命体维持蛋白质的合成、折叠和降解之间的平衡,需在精细的蛋白质质量控制（PQC）系统中进行。PQC系统中对蛋白质结构的修饰、装配和转移起到关键作用的是热休克蛋白（HSPs）;泛素--蛋白酶体蛋白质降解系统（UPS）负责对结构异常和功能缺陷蛋白进行清除。新生多肽对环境应激的反应高度敏感,并且蛋白质质量控制可在新生多肽完全合成之前进行,即共翻译蛋白质质量控制。HSPs和UPS作为蛋白质质量控制的主要执行者,其在共翻译蛋白质质量控制过程中的作用不断被发现,但二者在该过程中的协作机制,及对热应激耐受的作用尚未有报道。本研究旨在探索HSPs和UPS在共翻译蛋白质质量控制中的机制,为寻找与蛋白质稳态失衡相关疾病的新型治疗方案提供科学依据。本研究发现,非应激条件下翻译体中HSPA1和部分26S蛋白酶体与新生多肽结合。蛋白毒性应激会增加共翻译泛素化水平,并诱导多聚核糖体偶联上更多对嘌呤霉素不敏感的26S蛋白酶体。热应激可诱导解聚酶HSPA1/HSPH1高表达,而对26S蛋白酶体的丰度、活性及装配无影响。热应激诱导HSPA1/HSPH1高表达的细胞对二次热应激不敏感,与初次应激相比具有更好的细胞活力,即产生热应激耐受现象。核糖体分析结果显示,与未处理的细胞相比,热应激耐受细胞进行二次应激后具有更高的翻译效率,和更低的共翻译泛素化水平,即产生共翻译热应激耐受现象。进一步的研究发现,共翻译热应激耐受的产生依赖于HSPA1和26S蛋白酶体活性。HSPA1的活性对多聚核糖体招募26S蛋白酶体具有促进作用,通过对蛋白毒性应激产生泛素化蛋白的可溶性进行分析,发现热应激诱导的HSPA1/HSPH1通过维持多肽链处于可溶状态,促进其被蛋白酶体有效结合并降解。免疫组化结果显示,HSPH1在食道癌组织中特异性高表达。敲除HSPH1基因后食道癌细胞系KYSE150HSPH1-/-应激条件下诱导产生更多不可溶泛素化蛋白,共翻译热应激耐受现象消失,同时荷瘤小鼠成瘤性显著降低。综上所述,本研究发现了细胞产生热应激耐受过程,HSPA1/HSPH1与26S蛋白酶体在共翻译蛋白质质量控制中的协调机制。同时,本研究还证实了 HSPH1在食道癌成瘤作用中的关键作用,为食道癌的诊断及治疗提供了新思路。