【摘 要】
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抑郁症（Major depressive disorder,MDD）是当前精神疾病中分布最广、对社会造成负面影响最大的精神疾病之一1,2。目前临床常用的抗抑郁药往往存在副作用大、起效慢、缓解率不足等天然缺陷,尤其对重症且有自杀倾向抑郁症患者无能为力。因此对快速抗抑郁药物研究早已成为社会迫切需求3。在本研究中,我们利用高效液相色谱（High performance liquid chromatogr
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抑郁症（Major depressive disorder,MDD）是当前精神疾病中分布最广、对社会造成负面影响最大的精神疾病之一1,2。目前临床常用的抗抑郁药往往存在副作用大、起效慢、缓解率不足等天然缺陷,尤其对重症且有自杀倾向抑郁症患者无能为力。因此对快速抗抑郁药物研究早已成为社会迫切需求3。在本研究中,我们利用高效液相色谱（High performance liquid chromatography,HPLC）仪从蜘蛛毒素中提取得到RVTX-3和RVTX-4两种水溶性小分子化合物。在动物行为学实验中,我们发现通过侧脑室或腹腔注射RVTX-3和RVTX-4药物30min后以及48h后均有抗抑郁作用。小鼠在强迫游泳实验（Forced swimming test,FST）的不动时间明显减低。小鼠在社会交互实验（Social interaction test,SI）中的社会交互时间明显提升。且通过旷场实验,我们发现RVTX-4对小鼠运动能力没有明显影响。这两种小分子化合物既具有抗抑郁效果,又对生物体无明显损伤,为抑郁症治疗带来了新的曙光。我们的工作循着氯胺酮抗抑郁作用机制的主线来研究RVTX-3和RVTX-4的快速起效抗抑郁作用机制。因大量文献报道氯胺酮的持续抗抑郁与N-甲基-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）、α-氨基-3 羟基-5 甲基-4异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor,AMPAR）等受体相关4,所以我们也通过电生理手段分析RVTX-3和RVTX-4两种小分子化合物是否与NMDAR相互作用。我们先通过场电位手段,发现RVTX-4在高浓度下（50μg/mL）对记录到的场电位（fEPSP）具有明显抑制作用,且这种抑制作用是可逆的。而RVTX-3无论在低浓度（2.5μg/mL）还是高浓度（50μg/mL）对fEPSP都没有明显作用。而在海马脑片上,RVTX-3和RVTX-4在细胞外镁离子存在下,对NMDAR电流有明显抑制作用,RVTX-3的抑制作用高达73±5%,RVTX-4的抑制作用高达65±3%。同时这种抑制作用可逆。由此可知RVTX-3和RVTX-4有可能通过抑制NMDAR而发挥抗抑郁作用。在研究过程中,我们发现氯胺酮与RVTX-3和RVTX-4之间的差异和共性,从而更清楚地解释抗抑郁药物快速起效的机制和药物神经毒性的发生机制。同时研究RVTX-3和RVTX-4抗抑郁涉及的主要脑区和神经环路,为未来这类药物的研究提供了重要的指导和依据。
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