【摘 要】
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近年来干细胞生物学中一个激动人心的突破就是在激活有限数量基因的情况下能够将体细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPSCs）。这些细胞广泛的分化潜能、较高的安全性等优点为再生医学提供了很好的细胞资源。目前已经建立了多种动物的iPSCs,其中包括小鼠和人类。但是,啮齿类动物和人在亲缘关系上毕竟相隔过远,很多在小鼠上能够产生效果和功能的研究在人类上
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近年来干细胞生物学中一个激动人心的突破就是在激活有限数量基因的情况下能够将体细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPSCs）。这些细胞广泛的分化潜能、较高的安全性等优点为再生医学提供了很好的细胞资源。目前已经建立了多种动物的iPSCs,其中包括小鼠和人类。但是,啮齿类动物和人在亲缘关系上毕竟相隔过远,很多在小鼠上能够产生效果和功能的研究在人类上并不一定能够获得相同的效果。所以,有必要建立和人类亲缘关系较近的非人灵长类动物的iPSCs及其衍生细胞（如神经干细胞）,探求这些细胞背后深刻的发育问题及分子机制,为将来人类相关细胞的基础研究和相关疾病的再生医学治疗提供支持。本论文由两部分组成,第一部分为建立能够长期稳定传代的源自食蟹猴诱导多能干细胞的神经干细胞;第二部分是尝试建立树鼩诱导多能干细胞（Tree shrew induced pluripotent stem cells,tsiPSCs）。虽然目前能够通过多种方法获得灵长类动物的神经干细胞,但这种细胞在体外的长期稳定传代依然是一个悬而未决的问题。在第一部分研究中,尝试用化合物小分子将由两种病毒（逆转录病毒和仙台病毒）介导产生的食蟹猴诱导多能干细胞定向诱导分化为神经干细胞。这一过程主要分为两步:首先,在含有 5 个小分子化合物（bFGF,CHIR99021,SB431642,Compound E 和 LDN193189）下将食蟹猴iPSCs诱导分化为神经球,随后在4个小分子化合物（bFGF,CHIR99021,SB431642和hLIF）的条件下获得能够长期稳定传代的神经干细胞,这些细胞表达神经干细胞的标记分子,如Sox1、Pax6和Nestin等。更为重要的是,我们获得了源自单细胞的神经干细胞细胞系,这种细胞在今后的基础研究及神经系统相关疾病的再生医学治疗中将会有重要作用。最后,我们将GFP标记的单细胞来源的神经干细胞注射到健康成年的小鼠大脑内,尝试了解这些细胞在体内的整合能力及其安全性。第二部分以树鼩胚胎成纤维细胞为起始细胞,用经典的重编程方法,即以逆转录病毒载体为媒介,将与多能性相关的、猕猴来源的4个转录因子（Oct4、Sox2、Klf和4c-Myc）导入到树鼩胚胎成纤维细胞中,以人类多能干细胞和小鼠多能干细胞的培养体系为基础,同时参照其他物种多能干细胞的培养体系,结果发现在人类多能干细胞培养液中加入重组人白血病抑制因子（Recombinant human Leukemia Inhibitory Factor,hLIF）,可以获得与人类多能干细胞非常相似的细胞克隆,但是这些细胞克隆在进行2次传代之后便发生了分化,未能获得能够长期稳定传代的tsiPSCs。在神经干细胞方面,我们获得了两种细胞来源的、能够稳定传代的神经干细胞。更为重要的是,我们还建立了源自单细胞的神经干细胞系。这些细胞在今后的药物筛选、建立相关的细胞和动物模型以及研究灵长类动物的大脑发育机制等方面将会有广泛的用途,并最终推动人类大脑发育及其疾病的相关研究,为将来治疗神经系统相关疾病提供支持。本论文也尝试建立树鼩诱导多能干细胞,虽然最后未能获得能够长期稳定传代的tsiPSCs,但是我们也在这方面也做出了有益的尝试,为今后建立能够长期稳定传代的tsiPSCs或是其它物种的iPSCs提供参考。
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