右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一种高度选择性的肾上腺素a2受体激动剂，具有显著的镇静作用，其突出优点是能使患者进入类似“自然睡眠”的状态、且在镇静状态下易被唤醒，同时对呼吸功能影响很小。右美托咪定还有镇痛、抗焦虑、抑制寒战等作用，并可抑制交感神经活性，有很好的临床应用前景。　　右美托咪定由于其独特的治疗作用和较小的副作用，已被广泛应用于成人麻醉。然而，右美托咪定在儿科病人中还属于说明书外使用(off-label)，虽然临床应用也已开展，但其治疗方案和临床效果尚待深入研究。　　小儿药代动力学研究的难度很大，各种药物的药动学研究均不同程度的落后于成人。右美托咪定作为较新的药物，小儿药动学研究更为滞后，目前仅有稀少的文献报道，且结果不一致，中国小儿的相关研究尚属空白，这在一定程度上限制了国人小儿右美托咪定的围术期应用。　　人体药代动力学研究是为了指导临床用药，其前提是血药浓度检测方法学的确立，本研究首先建立了超高液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测右美托咪定血药浓度的标准方法，各项指标达到国际先进水平（第一章）;通过已建立的检测方法，测定血药浓度，NONMEM软件进行数学建模并进行验证，最终建立了国人小儿右美托咪定的群体药动学模型，并获得了相应的药动学参数，填补了国内空白（第二章）。　　在此基础上，本文在不同手术类型患儿的围术期，将不同剂量的右美托咪定通过不同方式给药，进行相应研究。总体而言，右美托咪定可提供很好的术前镇静作用，可抑制术后躁动的发生，不抑制呼吸，不延长恢复时间，血流动力学影响较小，临床效果理想:术前经鼻给药的研究（第三章）;术中静脉单次给药对麻醉后恢复的影响（第四章）;静脉持续给药对无肌松全凭静脉麻醉小儿拔管期血流动力学的影响（第五章）。　　第一章 超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定右美托咪定血药浓度的研究　　目的:建立UPLC-MS/MS测定小儿血浆中右美托咪定浓度的方法。　　方法:血浆样品用0.2mL乙腈一步蛋白沉淀法制备，采用UPLC-MS/MS法进样测定。以美托咪定（同位素）为内标，色谱柱为Acquity UPLC BEH C18，流动相为乙腈-0.1％甲酸梯度洗脱，总运行时间为3.1分钟，右美托咪定的出峰时间为1.24分钟，采用多反应离子检测(MRM)方式进行检测。　　右美托咪定和内标检测离子对的荷质比m/z分别为201.1/95.1、204.2/98.0。　　结果:本方法在右美托咪定0.01ng/mL-10ng/mL范围内线性关系良好(r2=0.999119)，最低检测下限为0.002ng/mL。　　本方法的提取回收率为82.06-95.26％，日内和日间RSD均在11.57％之内。　　结论:本研究建立了UPLC-MS/MS检测右美托咪定血药浓度的标准方法，采用一步蛋白沉淀法制备样本，具有简便、快速、高效等特点。本方法标准曲线定量范围下限为国际上类似研究的最低值，是目前最灵敏的右美托咪定血药浓度检测方法，同时单次采集血样仅需0.4mL，也是有报道的最少采血需求量，非常适合难以采集血样的小儿病例的药代动力学研究。　　第二章 中国小儿右美托咪定群体药代动力学研究　　目的:研究中国小儿右美托咪定药代动力学，建立群体药动学模型。　　方法:39例小儿，随机分为3组，每组13例，术中静脉输注右美托咪定10 min，剂量分别为1，1.5，2.0μg/kg，在给药停止后各等时间点静脉采集血样，直至480min，每次0.4mL，采用UPLC-MS/MS法检测血药浓度。应用NONMEM软件，进行数学建模，分析，通过不同房室模型的拟合，通过广义最小二乘法计算法比较目标函数值(OFV)，分析多种协变量对模型拟合优度(GOF)的影响，研究群体药动学特点。　　结果:中国小儿右美托咪定的药代动力学可用三房室模型来表示，建立了体重异速生长模型。群体预测值的执行误差绝对值中位数(MDPE)为-1.8％，执行误差绝对值中位数为16.5％;个体预测值的MDPE=-0.1％，MDAPE=6.9％。15kg体重小儿群体药动学参数的预测值为:CL1=0.161Lmin-1，V1=8.93 L，CL2=1.39 Lmin-1，V2=13.7 L，CL3=0.220 L min-1，V3=26.3 L，其消除半衰期为264 min。　　结论:本研究首次完成了中国小儿右美托咪定的药代动力学研究，并建立了群体药动学模型，同时建立了异速生长模型，提高了最终药动学模型的拟合优度。　　第三章 右美托咪定经鼻给药预防小儿术前焦虑和术后躁动的研究　　目的:评价右美托咪定经鼻给药对短小手术患儿术前焦虑和术后躁动的作用。　　方法:80例行择期短小手术的患儿，随机分为4组（每组20例）。术前30min，对照组经鼻给予生理盐水（P组），右美托咪定用分别经鼻给予1.0μg/kg（D1组）、1.5μg/kg(D2组)、2.0μg/kg（D3组）。记录患儿与父母分离的行为学合作评分;PACU内行躁动评分。记录鼻腔给药后5min、10min、20min、30min的HR、MAP、RR，并行镇静Ramsay评分。记录PACU内不良反应及停留时间。　　结果:P、D1、D2、D3组患儿与父母分离时满意例数分别为17、17、11、4例;术后PACU躁动发生例数分别为12、6、2、2例，差异有统计学意义。P、D1、D2、 D3组患儿PACU停留时间分别为12.7、18.6、19.2、25.3min。　　结论:右美托咪定术前经鼻给药可为小儿提供良好的镇静效果，减少术后躁动的发生，血流动力学平稳，其起效时间约为20min。1.5μg/kg右美托咪定为理想给药剂量。　　第四章 右美托咪定静脉给药对小儿扁桃体腺样体切除术后恢复的影响　　目的:评价右美托咪定对小儿扁桃体腺样体切除术后的镇静和镇痛效果。　　方法:90例行扁桃体腺样体切除术的患儿，随机分为3组（每组30例）。气管内插管完成后，分别静脉给予0.5μg/kg(D1组)和1.0μg/kg（D2组）右美托咪定以及生理盐水（P组），10min输注完毕。术中七氟醚维持麻醉，术后拔管送PACU。记录手术时间、七氟醚停药至清醒时间、恢复室停留时间、入PACU时后行Aldrete评分，在30min内，每5min进行一次术后躁动评分（PAED评分）和疼痛评分（mCHOPES评分）。　　结果:三组患儿Aldrete评分分别为7.2，6.9，6.8分;停药后清醒时间分别为21.4，23.1，24.2min; PAED评分最高值分别为12.5，7.0，4.5分;mCHOPES评分最高值分别为6.5，3.5，2.5分。躁动和疼痛评分比较，D2组最低。　　结论:术中静脉单次给予1.0μg/kg右美托咪定可有效的缓解小儿扁桃体腺样体切除术术后的躁动和疼痛，不明显延长清醒时间，有利于麻醉后恢复。　　第五章 右美托咪定对无肌松全凭静脉麻醉小儿拔管期的影响　　目的:分析右美托咪定对无肌松气管插管、全凭静脉麻醉患儿拔管期血流动力学的影响，评价其安全性，并研究其对术后躁动发生率的影响。　　方法:60例择期手术患儿，随机分为2组（每组30例）。麻醉诱导用瑞芬太尼和丙泊酚，行无肌松下气管内插管，术中全凭静脉麻醉维持。预计手术结束前30min，对照组（P组）给予生理盐水，右美托咪定组（D组）予0.5μg/kg静脉输注10min，随后0.5g/kg/h恒速输注至手术结束。术毕停止记录苏醒时间、拔管前10min、5min、2min和拔管后2min、5min、10min各时间点的HR、MAP、SpO2。患儿苏醒后行PAED躁动评分，记录严重躁动病例。　　结果:试验组患儿的HR、MAP在拔管后拔管前与相比，无统计学差异，对照组相应指标显著升高，差异有统计学意义;试验组术后PAED评分中位数为5分，对照组PAED评分中位数为13分，有4例患儿出现严重躁动，差异有统计学意义。苏醒时间:对照组为15.8min，试验组为16.6min，无统计学差异。　　结论:本研究首次将右美托咪定应用于无肌松气管插管全凭静脉麻醉患儿，拔管期心血管稳定性较好、不延长患儿苏醒时间、明显减少术后躁动率。