背景射血分数减低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF）是由于多种原因造成的心脏结构和/或功能异常改变,导致射血能力和/或心室充盈受损而引起的一组复杂临床综合征,是各种心血管疾病的严重状态或终末期。目前全球HFrEF患者约有1200万人,根据我国2019年发布的HF流行病学最新调查结果显示,在我国HFrEF人数约达700万人,其患病率在过去15年间增加44%;由于后备军庞大,HFrEF患病率仍在持续走高,死亡率也依居高不下,5年死亡率等同于恶性肿瘤。因此,及时识别HFrEF的病因及高危因素并给予有效的干预和治疗对于改善HFrEF患者预后至关重要。目前,HFrEF常见病因及高危因素主要有心肌病变、心脏负荷异常及心律失常。这些病因及高危因素通过交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor,RAAS）过度激活等多种神经体液机制引起心肌细胞坏死及纤维化,最终导致心肌重构这一 HFrEF基本病理生理机制的发生发展。另外,目前随着对HFrEF多种病因及高危因素的深入了解,发现阻塞性睡眠低通气综合征（obstructive sleep apnea,OSA）作为HFrEF一个独立的危险因素,通过机械效应及间歇性低氧同样可以引起自主神经紊乱、氧化应激、内皮损伤、糖尿病及高脂血症等一系列病理生理改变,加重心肌重构,导致HFrEF进一步恶化。持续气道正压通气（continuous positive airway pressure,CPAP）治疗可通过增加咽腔内的正压防止气道塌陷,解除OSA的机械效应及夜间间歇性缺氧,进而减少碎片化睡眠、自主神经紊乱、氧化应激及内皮损伤等一系列病理生理过程,缓解OSA症状;因此,CPAP是单纯OSA患者的首选治疗。而对于合并HFrEF的OSA患者而言,尽管在2022年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心衰学会（American College of Cardiology/American Heart Association/Heart Failure Society of America,ACC/AHA/HFSA）的HF指南中首次指出,使用CPAP治疗改善合并OSA的HF患者的睡眠质量及减少白天困倦推荐级别为2a;但是对于CPAP治疗心功能及心肌重构的有效性仍然缺乏充足的循证医学证据支持,其主要原因是可能是由于目前缺乏大样本多中心随机对照研究。尽管已有散在的小样本量临床研究指出,合并OSA的HFrEF患者接受短期CPAP治疗时间不论是1个月、3个月亦或是6个月,其心功能及左室重构的相关指标都有一定程度的恢复及逆转,但是我们发现短期CPAP治疗后,患者左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）绝对值增幅较小,不足10%,且心功能及左室重构也未达到完全恢复的程度。因此,先前的研究并不能够明确CPAP治疗对于合并OSA的HFrEF患者心功能及左室重构的长期效应。基于目前的研究现状,本研究针对合并OSA的HFrEF患者,在药物规范治疗的基础上,观察CPAP治疗对心功能和左室重构改善的作用及长期效应。研究目的1.探究CPAP治疗对合并OSA的HFrEF患者心功能的影响。2.进一步明确CPAP治疗是否能够促进合并OSA的HFrEF患者左室重构的恢复。3.探讨合并OSA的HFrEF患者在长期应用CPAP治疗中的获益。方法1研究对象本研究采用单中心非随机性双向队列研究设计,纳入自2018年6月至2021年6月于山东大学齐鲁医院心衰专病门诊随访管理且已行睡眠呼吸监测的慢性稳定性心衰患者。研究所涉及过程均已取得患者知情同意（伦理意见号:KYLL-202011-086）。1.1纳入标准（1）患者年龄范围为20至75岁;（2）由经胸超声心动图确诊的射血分数减低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF）,即 LVEF＜40%;（3）纽约心脏病协会（New York Heart Association,NYHA）心功能分级为Ⅱ级至Ⅲ级,且无急性心衰发作至少1个月;（4）根据欧洲心脏病学会（the European Society of Cardiology,ESC）指南,接受指南指导医学治疗（guideline-directed medical therapy,GDMT）;（5）使用 STOP-BANG 调查问卷（STOP-BANG questionnaire,SBQ）和 Epworth日间多睡量表（Epworth Sleepiness Scale,ESS）,同时结合便携式睡眠检测仪（portable sleep monitoring deceives,PSMDs）Ⅳ 型以确诊 OSA。1.2排除标准（1）在入组前的1个月内存在急性心衰发作和/或左室辅助设备植入,如植入式心脏转复除颤器（implantable cardioverter/defibrillators,ICD）和心脏再同步治疗除颤器（Cardiac resynchronization therapy defibrillators,CRTD）;（2）由夜间睡眠监测诊断的中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea,CSA）,即中枢性睡眠呼吸暂停指数（central apnea index,CAI）＞50%;（3）既往存在脑梗死病史;（4）合并结构性心脏病、慢性呼吸系统疾病或慢性肾脏疾病患者需长期接受替代治疗;（5）肿瘤患者预期生存期＜1年;（6）随访时间＜10个月。1.3分组根据患者治疗意愿倾向性（即在充分告知患者OSA对HFrEF的多种不利影响以及CPAP治疗的必要性后仍拒绝使用CPAP）;CPAP治疗耐受性（即经由CPAP治疗后存在睡眠质量下降,腹胀,口干等,不愿继续使用呼吸机）以及经济条件将患者非随机分组为:①CPAP+GDMT组;②单纯GDMT组2资料收集2.1一般资料收集采集患者年龄、性别、体重指数（Body Mass Index,BMI）、收缩压、舒张压、心率、NYHA心功能分级、吸烟饮酒史及主要合并症（冠心病、高血压、糖尿病、血脂异常、房颤及慢性肾功能不全等）。2.2超声心动图数据收集用Phillip EPIQ7C超声心动图系统测得测得左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter,LVEDD）、左房前后径（left atrial diameters,LA）、室间隔厚度（interventricular septum dimension,IVS）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall dimension,LVPW）、E/e’（the ratio of early diastolic mitral in flow velocity（E）to early diastolic TDI annular velocityle’s（e））等参数,并用双平面 Simpson 法测定 LVEF。根据采用Deiereux的心室重量校正公式计算左心室重量（left ventricular mass,LVM）,并进一步计算得出左心室重量指数（left ventricular mass index,LVMI）。2.3药物干预标准治疗给予入组患者指南指导医学治疗（guideline-directed medical therapy,GDMT）,包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor,RAASi）或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor,SGLT2i）等药物,并逐渐滴定至靶剂量或最大耐受量。2.4夜间睡眠监测基线时,患者均进行ESS评分评估日间嗜睡程度、SBQ进行OSA的初步筛查,随后采用便携式睡眠检测仪（portable sleep monitoring deceives,PSMDs）Ⅳ型明确睡眠呼吸障碍（Sleep-disordered breathing,SDB）分型及OSA诊断。在随访的第3个月、6个月和12个月时,记录AHI数值并再次进行ESS和SBQ评分以判断OSA缓解程度。2.5 PAP治疗本研究初始呼吸机的治疗压力设定在4-6cm H2O,并根据CPAP治疗的依从性及有效性由专业呼吸内科医师逐渐滴定至最佳治疗压力,相关数据（包括通气压力、每晚使用时长、使用天数占总天数的比例及AHI数值）存储于CPAP芯片内并有专业人员进行读取并统计分析。3研究终点3.1主要终点本研究的主要终点是指左室重构及心功能干预前后的变化比率、左室重构的逆转和心功能的恢复程度以及完全恢复的人数所占总人数的比例。注:干预前后的变化比率:LVEF的变化比率=（LVEF-基线LVEF）/基线LVEF;LVEDD的变化比率=（LVEDD-基线LVEDD）/基线LVEDD;LVMI的变化比率=（LVMI-基线LVMI）/基线LVMI。完全恢复、部分恢复及未恢复,其定义分别为:①完全恢复:是指满足LVEF≥50%,LVEDD≤55mm（男性）或≤50mm（女性）和 LVMI＜125 g/m2（男性）或＜110 g/m2（女性）;②部分恢复:即 LVEF＜50%且△LVEF≥10%（△LVEF=LVEF-基线 LVEF）;或LVEF≥50%但LVEDD和/或LVMI未恢复至正常水平;③未恢复:LVEF＜50%且△LVEF＜10%,或LVEF较基线降低。3.2次要终点事件本研究的次要研究终点为HFrEF患者心衰症状的改善,以NYHA分级为依据;NT-proBNP 的变化比率[即（NT-proBNP-基线 NT-proBNP）/基线 NT-proBNP]和 E/e,的变化比率[即（E/e’-基线E/e’）/基线E/e’];以及其他心脏结构功能相关参数。4随访所有患者在入组后的第3个月、6个月和12个月进行随访并进行上述数据收集。5统计所有数据均使用SPSS 24.0（SPAAInc,Chicago,IL）进行统计分析。对于定量资料,符合正态分布表示为均数±标准差（x±s）,不符合正态分布的使用为中位数和四分位间距M（IQR25,IQR75）表示。对于定量资料,使用非参数Mann-Whitney U检验进行比较。对于定性资料以百分比（%）表示,使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。多变量分析针对年龄、性别和BMI进行了调整。心脏功能未恢复和左心室心肌重构未逆转的比率的Kaplan-Meier曲线。所有检验均采取双侧检验,P＜0.05被认为具有统计学意义。结果本研究自2018年6月至2021年6月共连续性纳入120例合并睡眠呼吸暂停的HFrEF患者,根据纳入及排除标准,75例患者于初步筛查后被剔除,3例患者于随访过程中脱落,12例患者于研究终止时未满规定随访期限,最终共30例合并OSA的HFrEF患者（CPAP组15例,GDMT组15例）完成随访,纳入最终分析。1.CPAP治疗组与GDMT组基线临床资料比较:在基线水平两组患者的年龄、性别、BMI、血压、心率、既往药物使用情况及主要合并症均无统计学差异。且对于主要超声心动图参数（LVEF、LVEDD、LAD、LVMI及E/e’）、ESS及SBQ量表评分,两组间亦无明显差异。相较于GDMT组,CPAP+GDMT组患者的AHI更高而NT-proBNP水平更低。2.CPAP治疗的依从性及治疗效果:对于接受CPAP治疗的患者,在整个随访期间,超过70%的夜晚其CPAP夜间平均使用时间均＞4h。对于CPAP+GDMT组患者而言,其ESS评分、SBQ评分及AHI在经CPAP治疗后在第3个、6个及12个月随访时均较基线水平有明显改善;而GDMT组则较基线水平无明显改变。3.药物治疗滴定情况:依据ESC/AHA心力衰竭指南逐步滴定两组患者的RAASi/ARNI及β受体阻滞剂的药物剂量,直至达到靶剂量或最大耐受量。两组患者在第3个月、6个月及12个月随访时其RAASi/ARNI及β受体阻滞剂的达靶率均逐渐升高。且在不同随访时间截点,两组间使用率和达靶率均无统计学差异。4.CPAP治疗对于心功能和左室重构的影响:两组患者在经过GDMT治疗后,无论是否应用CPAP治疗,LVEF均较基线水平明显改善。在经CPAP治疗后,在第3、6及12个月随访时CPAP+GDMT组患者LVEF值较GDMT组均升高更明显。在单纯GDMT治疗后,在第3及6个月随访时GDMT组患者LVEDD均未发生明显改变,仅在第12个月随访时LVEDD缩小水平达到统计学差异。而在CPAP治疗后,CPAP+GDMT组患者在第3个月随访时LVEDD即表现出明显的缩小,且较基线水平及单纯GDMT组,LVEDD在第6个及12个月随访时均持续性逆转。对于评价左室重构程度的另一指标LVMI而言,无论是经过单纯GDMT治疗抑或是CPAP联合GDMT治疗,两组患者在第6个及12个月随访时LVMI均显著降低,差异具有统计学意义。但相较于接受单纯GDMT治疗的患者而言,CPAP+GDMT组患者表现出更为显著的LVMI改善。而对于LVPW及IVS,两组患者在随访期间较基线水平均未发生明显改变。5.CPAP治疗对于左心房重构的影响:在经有效CPAP治疗后,在第3个月随访时,CPAP+GDMT组患者左房内径即表现出轻度但具有统计学差异的缩小改变。在第6个月及12个月随访时对其重新评估,超声心动图提示CPAP+GDMT组患者左房内径较第3个月随访时进一步缩小;且在第12个月随访时,与单纯GDMT相比,其左房内径缩小具有明显统计学差异。而接受单纯GDMT治疗的患者,其左房内径在整个随访期间均未发生明显改变。6.CPAP治疗对于主要研究终点的影响:在本研究随访终止时,两组均没有未恢复的患者。接受CPAP治疗的患者心功能和左室重构完全恢复的人数所占比例显著高于单纯GDMT治疗的患者（80.0%vs 33.3%,p=0.010）;而部分恢复的人数所占比例则恰好反之。此结果亦表明相较于CPAP+GDMT组患者而言,仅接受GDMT治疗的患者有更大几率不能实现左室功能及结构的完全恢复。经年龄、性别和BMI调整后,Cox 比例风险分析也表明CPAP治疗显著逆转左室重构及促进心功能恢复（HR=3.186,95%CI:1.101-9.223,p=0.033）。对于两组干预前后的LVEF变化比率而言,CPAP+GDMT组在每个随访时间节点上LVEF的升高幅度均更大;而比较LVMI变化比率时,CPAP+GDMT组在每个随访时间节点上LVMI的减低幅度更大;而LVEDD变化比率两组间比较无明显差异。7.CPAP治疗对于次要研究终点的影响:相较于仅接受GDMT治疗的患者而言,CPAP组患者在接受CPAP治疗1年后,NYHA功能Ⅰ及Ⅱ级的患者比例明显增高（93.3%vs 26.7%,p=0.003）表明CPAP治疗有助于改善患者HFrEF症状。而NT-proBNP和E/e’变化比率在两组之间没有明显差异。此外,尽管在一年的随访过程中,血压和心率以及BMI在两组组间比较时均未有明显统计学差异;但是,接受CPAP治疗的一组其血压和心率较其基线相比均有明显且持续性的降低,尽管在随访至第6个月时,舒张压降低较其基线相比未达到统计学差异,但是仍有较明显的降低;而在仅接受CDMT的一组未发现这种变化趋势。结论1.对于合并OSA的HFrEF患者,在规范药物治疗的基础上,有效的CPAP治疗在早期（3个月）即可改善左室重构和心功能;而坚持CPAP治疗可带来长期和持续的心功能和左室重构的效应。2.长期的CPAP治疗也可在一定程度上逆转合并OSA的HFrEF患者的左房重构。3.长期CPAP也可以缓解合并OSA的HFrEF患者的心衰症状。