【摘 要】
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背景:肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension,PAH）是一种严重危害人体健康的心肺疾病,其发病是一个复杂的病理生理过程,尽管目前对于肺动脉高压的研究有了很大的进展,但是其具体的发病机制仍尚未清楚。目的:探究野百合碱（Monocrotaline,MCT）和缺氧（Oxygen deficit,OD）分别诱导的肺动脉高压大鼠的肺动脉组织中差异表达蛋白以及驱动肺动脉高压潜在
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背景:肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension,PAH）是一种严重危害人体健康的心肺疾病,其发病是一个复杂的病理生理过程,尽管目前对于肺动脉高压的研究有了很大的进展,但是其具体的发病机制仍尚未清楚。目的:探究野百合碱（Monocrotaline,MCT）和缺氧（Oxygen deficit,OD）分别诱导的肺动脉高压大鼠的肺动脉组织中差异表达蛋白以及驱动肺动脉高压潜在的信号通路和蛋白。方法:1.通过注射野百合碱和缺氧分别诱导建立大鼠肺动脉高压模型,于建模3W后通过测量大鼠的右心室收缩压（Right ventricular systolic blood pressure,RVSP）和右心室重量指数（Right ventricular mass index,RVMI）来鉴定是否建模成功。2.建模成功后分离出大鼠的肺动脉并进行蛋白提取和胰酶酶解,然后采用液相色谱-质谱联用分析和数据库检索来检测肺动脉组织中蛋白水平的变化。3.对检测到的蛋白进行筛选,然后对筛选出的差异表达蛋白进行蛋白注释、功能富集和聚类分析。4.通过蛋白注释、GO富集分析和KEGG通路富集分析筛选MCT、OD组中显著富集的信号通路。5.实时荧光定量PCR（Reverse transcription quantitative real-time,RT-qPCR）和蛋白印迹分析验证关键通路中相关蛋白的表达水平。6.采用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）对蛋白质组数据进行富集分析,并通过Cytoscape绘制蛋白互作网络并筛选中心节点蛋白质（Hub proteins,Hubs）。结果:1.对照组大鼠的RVSP为28.85±1.45,RVMI为27.28±0.6%;MCT组大鼠的RVSP为77.08±5.37,RVMI为47.75±3.1%;OD组大鼠的RVSP为64.43±4.74,RVMI为36.55±1.3%。MCT组大鼠和OD组大鼠的RVSP、RVMI都明显高于对照组大鼠的,这些结果表明我们成功的建立了MCT组大鼠和OD组大鼠的肺动脉高压模型。2.我们一共鉴定到4190个可定量的蛋白;当p<0.05时,以差异表达量变化超过1.5作为显著上调的变化阈值,小于1/1.5作为显著下调的变化阈值,我们发现在MCT vs NOR比较组中有441个蛋白表达发生上调,451个蛋白表达发生下调,在OD vs NOR比较组中有408个蛋白表达发生上调,580个蛋白表达发生下调。3.通过对差异蛋白的蛋白质组学分析,建立了多种组学表。4.通过蛋白注释、GO富集分析和KEGG通路富集分析筛选出了在MCT、OD组中都显著富集的3条信号通路,ECM-receptor interaction、fluid shear stress and atherosclerosis和chemical carcinogenesis。5.RT-qPCR和蛋白印迹分析验证了信号通路中关键基因及其相关蛋白,在mRNA水平上,除ALDH3A1外,与对照组相比MCT组肺动脉组织中VTN、FN1、THBD、THBH4表达明显上调,EXPHX1、GSTM1明显下调;在蛋白表达水平上,与对照组相比MCT组肺动脉组织中PECAM-1、SRC、GSTM1、ALDH3A1表达明显下调,THBH4表达明显上调。6.（1）GSEA富集分析提示在肺动脉高压发生过程中,由多种干扰素介导的炎症以及EMT反应等可能起促进作用,而且各种代谢途径如脂肪酸代谢、氧化磷酸化、Notch信号、胆汁酸代谢等参与了肺动脉高压的发生。（2）筛选得到了Fn1、SRC、VTN、CNN2、ITGA1、CALU、ENSRNOP00000000514、LOX、MYH11、RPS27A等10种候选的Hub蛋白。结论:1.通过蛋白质组学分析在MCT和OD诱导的PAH大鼠中发现了大量差异表达蛋白和10种候选的Hub蛋白。2.信号通路ECM-receptor interaction、fluid shear stress and atherosclerosis和chemical carcinogenesis参与到PAH发生发展。3.利用蛋白质组学研究和数据分析,有望查找PAH治疗的新潜在靶点。
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