肿瘤细胞能通过改变关键营养物质的代谢模式,使其朝着有利于自己的方向发生改变,这种特征性的代谢改变被称为肿瘤细胞的代谢重编程（Metabolic Reprogramming）。代谢重编程已经被公认为是肿瘤的标志性特征,其不仅介导了肿瘤细胞的无限增殖,同时也为我们靶向肿瘤细胞的异常代谢治疗肿瘤带来新的希望。然而,代谢的可塑性使得直接靶向代谢机器难以获得理想的治疗效果,通过深入探究肿瘤异常代谢的分子机制,并据此开发肿瘤代谢的间接靶向策略势在必行。近期研究表明:大量去泛素化酶（Deubiquitinase,DUB）在肿瘤中呈现异常高表达并伴随肿瘤患者的不良预后,干预其功能明显抑制了肿瘤细胞多方面的恶性表型;此外,大部分DUB的活性位点为半胱氨酸残基,是小分子抑制剂的理想干预靶标。现有的研究表明,DUB调控肿瘤发生发展的分子机制并不是很清楚,尤其是有关DUB与肿瘤异常代谢之间的联系知之甚少。本研究通过分析肿瘤细胞葡萄糖消耗与乳酸分泌改变情况,从去泛素化酶si RNA文库中筛选出关键去泛素化酶USP29（Ubiquitin Specific Peptidase 29）能显著促进肿瘤细胞低氧条件下的糖酵解过程。一系列机制探究表明,USP29在低氧条件下能与低氧诱导因子1（HIF-1α）结合并抑制其发生多聚泛素化降解,促进HIF-1α蛋白在低氧条件下的激活及其介导的下游代谢通路基因表达。低氧条件下,过表达HIF-1α能明显挽救敲除USP29导致的细胞生长阻滞与细胞凋亡;在小鼠自发B细胞淋巴瘤模型（Eμ-myc）中敲除Usp29,会显著延长肿瘤小鼠生存期并导致肿瘤内HIF-1α及其下游糖酵解基因蛋白水平显著下调。分析多种肿瘤中USP29表达数据发现,高水平USP29表达通常伴随患者的不良预后;免疫组化分析结果表明,人类神经母细胞瘤中USP29与HIF-1α表达水平存在显著正相关。本研究表明USP29作为HIF-1α全新的去泛素化酶,其对于低氧诱导HIF-1α激活至关重要,提示除羟基化外,去泛素化调控对于HIF-1α的低氧激活不可或缺;此外,本研究在体内外充分阐释了USP29通过去泛素化稳定HIF-1α,从而促进了低氧介导的代谢重编程与肿瘤发生发展过程,提示USP29是潜在的肿瘤治疗靶点,为从代谢的角度展开肿瘤治疗提供了新的潜在靶向策略。