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目的1.建立测定人血浆中替考拉宁浓度的高效液相色谱法,并用于临床治疗药物监测。2.建立中国成年患者替考拉宁的群体药动学模型,定量考察替考拉宁药动学参数的影响因素,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法1.采用phenomenon C18色谱柱(5 μm,4.6×250 mm),以0.01 mol-L-1 磷酸二氢钠-乙腈(7426,磷酸调pH至3.10)为流动相,流速1.0 mL.min-1,进样量20μL,检测波长215 nm,柱温35℃。2.前瞻性收集厦门大学附属中山医院2017年10月至2019年2月使用替考拉宁的住院患者病例,采集用药前血样,监测血药浓度,收集其临床资料,评价临床疗效,分析血药浓度与临床疗效的关系。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立替考拉宁群体药动学模型,定量考察人口学特征、病理生理状态及合并用药等对替考拉宁药动学参数的影响;采用拟合优度(goodness-of-fit)、非参数自举法(bootstrap)、正态预测分布误差法(NPDE)及外部验证法评估最终模型的稳定性及预测能力。结果1.替考拉宁在3.125～100 mg·L-1范围内线性关系良好(r=0.9998),检测限为2.0 mg·L-1,定量下限为3.125 mg·L-1。日内、日间准确度均值均在标示值±10%内,批内、批间精密度小于10%,提取回收率均大于80%。2.共收集123例患者的206个浓度点,123例患者中有70例患者监测了给药72小时后的血药浓度,并完成疗效评价,治疗有效率为82.9%(58/70),Spearman相关分析显示血药浓度与疗效相关(P<0.05),相关系数1=0.57。70例中有36例患者给予相同剂量方案,其血药浓度范围为3.5～31.3 mgˉL-1,血药浓度个体差异较大。3.数据采用一级吸收和消除的一室模型拟合,肾小球滤过率(GFR)、体重(BW)、血清白蛋白(Alb)对替考拉宁清除率有显著影响。最终模型为:CL(L/h)=1.22 ×(GFR/80)0.757 ×(BW/60)1.05 ×(31/Alb)1.004×e0.274 V(L)=70.1拟合优度、bootstrap、NPDE和外部验证结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。结论1.本研究建立的监测替考拉宁谷浓度的高效液相色谱法准确、灵敏、简便,适用于临床替考拉宁血药浓度监测。2.替考拉宁血药浓度与疗效相关,在不同患者之间血药浓度差异大。3.首次建立了替考拉宁在我国成年患者中的群体药动学模型,可为临床制定个体化给药方案提供依据。