实体瘤的发生与发展依赖于新生血管提供氧气和各种营养物质。ES2（IVRRADRAAVP）是内皮抑素结构中的由11个氨基酸组成的多肽序列,同样具有抑制内皮细胞的增殖/迁移、诱导细胞凋亡来抑制血管生成和肿瘤生长的能力。本课题首先采用具有抗菌、抗肿瘤等多种生物学活性的季铵化壳寡糖（QCOS）对ES2进行糖基化修饰,并发现修饰产物在稳定性、半衰期和抗血管生成活性等方面均得到了改善。在此基础上,本论文将进一步对ES2进行化学修饰,并对修饰产物体内外的抗新生血管生成活性、抗肿瘤活性以及体外肿瘤靶向性进行研究,本研究取得了以下成果:1.CRE和CREM的制备与表征研究表明,在多种肿瘤和新生血管内皮细胞的表面均具有高度表达的整合素αvβ3,可以特异性识别精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（RGD）。利用这一特点,本课题将QCOS作为药物载体,通过化学法连接环状RGD（cRGD）,得到产物cRGD-QCOS（CR）,以提高药物靶向肿瘤细胞和新生血管内皮细胞的能力。在此基础上,将QCOS与ES2进行连接,得到糖肽结合物cRGD-QCOS-ES2（CRE）。最后,通过化学法在QCOS上进一步连接了抗肿瘤药甲氨蝶呤（MTX）,得到修饰物cRGD-QCOS-ES2-MTX（CREM）,从而发挥“一药双靶”的治疗作用,即在cRGD的作用下,药物到达肿瘤组织周围,药物中的ES2作用于内皮细胞,MTX则杀伤肿瘤细胞,二者的协同作用可以达到更好抑制肿瘤的效果。2.CRE和CREM的体内外生物活性、肿瘤靶向性及其作用机制研究以EAhy926内皮细胞和B16黑色素瘤细胞为研究对象,通过CCK-8法、划痕法和管腔实验等研究CRE和CREM的体外抗新生血管生成和抗肿瘤活性。实验结果发现,相比于ES2肽,两种药物均具有显著的抗新生血管生成活性和抗肿瘤活性,且随着浓度的增大,其抑制作用增强,其中CREM的抑制效果要优于CRE;通过凋亡实验研究发现CRE和CREM可以诱导EAhy926内皮细胞和B16黑色素瘤细胞的凋亡;通过受体竞争抑制性实验研究CRE和CREM的体外靶向性,发现相比于ES2肽,CRE和CREM对于B16黑色素瘤细胞具有更强的靶向性,且靶向作用是由cRGD介导;通过小鼠抑瘤实验研究CRE和CREM的体内抗肿瘤活性,发现CRE和CREM均可以抑制小鼠体内黑色素瘤的生长,抑瘤率分别为56.49%和77.57%。综上所述,CRE和CREM表现出良好的抗新生血管生成和抗肿瘤活性,为抗肿瘤靶向药物的开发提供了新的思路。