【摘 要】
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目的:卒中后中枢痛(Central Post-Stroke Pain,CPSP)是指出血或缺血性卒中后,出现与病灶有关、持续或间断性、同时伴有感觉异常的疼痛,属于慢性疼痛的一种。CPSP的发病机制比较复杂,至今仍未完全阐明。脑卒中后血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的破坏为免疫细胞进入中枢神经系统(Central nervous system,CNS)创造了条件。免疫细胞被
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目的:卒中后中枢痛(Central Post-Stroke Pain,CPSP)是指出血或缺血性卒中后,出现与病灶有关、持续或间断性、同时伴有感觉异常的疼痛,属于慢性疼痛的一种。CPSP的发病机制比较复杂,至今仍未完全阐明。脑卒中后血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的破坏为免疫细胞进入中枢神经系统(Central nervous system,CNS)创造了条件。免疫细胞被快速地激活并通过受损的BBB,进入CNS并迁移至损伤部位。虽然这些免疫细胞对于清除组织碎片以及组织修复是不可缺少的,但是激活过程中免疫细胞会释放大量的细胞毒性分子,增加了CPSP的发生风险。神经元细胞的兴奋性主要受到γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的信号通路通道状态的影响。GABA和基质细胞来源因子-1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)以及它们的受体在包括神经元在内的许多细胞类型中是共定位的,这种趋化因子系统可以与GABA信号通路相互作用。在突触前水平,SDF-1对CXCR4的刺激可通过激活CD4+Treg细胞释放大量神经介质GABA,进而激活GABA-A抑制性信号通路,诱导神经元超极化使神经元兴奋性下降。在中枢神经系统疾病诱发的炎症进程中,肠道菌群起到了重要的作用。脑卒中后,肠道固有的黏膜屏障遭到破坏,可以使原本定植于肠道的菌群突破物理屏障入血,进而诱发机体的外周免疫应答。肠道菌群还能够调控SDF-1/CXCR4的表达情况,为宿主免疫系统提供分化信号。积极研究临床常用的治疗方案对肠道菌群稳态的影响,有针对性地对肠道菌群进行优化,就有可能改善肠道菌群对宿主的影响,通过调控机体的免疫系统从而在CPSP的治疗方面发挥作用。方法:拟用SPF级9周龄雄性SD大鼠45只,随机分为手术(TIS)组、抗生素(Antibiotic)组和正常(Control)组,共3组。采用内皮素-1局部注射(定位(前囟):前后(AP)-3.00mm;内外(ML)-3.00mm;背腹(DV)-6.00mm)建立SD大鼠的丘脑梗死模型。在建立模型前1周即开始为期35天的von Frey测痛,参照说明每四天一次,并且记录疼痛阈值。在建立丘脑梗死模型后第36-37天处死大鼠,取脑、肠组织及盲肠内容物。获取实验动物标本后,我们应用ELISA定量检测了脑及肠组织中的GABA表达情况;应用PCR和免疫荧光双染技术定位及定量检测脑及肠组织中的SDF-1/CXCR4;应用Western Blot和免疫荧光双染技术定位及定量检测脑及肠组织中的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的表达情况。结果:在丘脑梗死后,手术组肠道组织内的SDF-1及CD4+CD25+Foxp3+Treg表达水平较正常组增加,抗生素组的SDF-1及CD4+CD25+Foxp3+Treg表达水平最弱。然而,丘脑梗死周边的SDF-1及CD4+CD25+Foxp3+Treg表达水平,手术组、抗生素组与正常组相比较没有明显差异。正常组的GABA在丘脑梗死周边的表达水平较高,手术组和抗生素组的GABA水平与正常组相比下降明显(P<0.05)。正常组SDF-1m RNA在丘脑、胃肠道组织中有一定的表达,但是表达很弱。手术组的SDF-1 m RNA在水平较正常组增加,抗生素组的SDF-1 m RNA在水平较正常组下降。与正常组相比较,手术组和抗生素组均具有明显的差异(P<0.05),具有统计学意义,而丘脑组织中的SDF-1m RNA表达情况,三组差异不明显。结论:丘脑梗死能够导致肠道菌群的组成结构发生变化,通过影响机体免疫反应,进而调节抑制性神经递质GABA的表达调节CPSP的发生。应用抗生素(美罗培南+万古霉素)杀灭肠道菌群会对CPSP产生影响。
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