【摘 要】
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目的:胃癌是我国发病前三的恶性肿瘤之一,转移是胃癌致死的最主要因素,探明胃癌转移相关机制对于监测病情、延长患者生存期具有重要意义。目前研究发现GRIM-19在多种恶性肿瘤中表达下调,课题组前期研究发现,GRIM-19显著下调于胃癌组织以及癌前病变慢性萎缩性胃炎组织,但是GRIM-19在胃癌转移过程中的表达、临床相关性及调控机制尚未完全明确。本文对GRIM-19在胃癌组织中的表达进行了分析,并探讨其
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目的:胃癌是我国发病前三的恶性肿瘤之一,转移是胃癌致死的最主要因素,探明胃癌转移相关机制对于监测病情、延长患者生存期具有重要意义。目前研究发现GRIM-19在多种恶性肿瘤中表达下调,课题组前期研究发现,GRIM-19显著下调于胃癌组织以及癌前病变慢性萎缩性胃炎组织,但是GRIM-19在胃癌转移过程中的表达、临床相关性及调控机制尚未完全明确。本文对GRIM-19在胃癌组织中的表达进行了分析,并探讨其调控胃癌转移的具体作用与机制。方法:运用TCGA和NCBI GEO数据库分析GRIM-19在胃癌组织中的表达情况、临床相关性及生存率的关系。使用CRISPR/Cas9慢病毒转染胃癌细胞系SGC-7901和MKN-45特异性敲除GRIM-19表达,流式细胞术分选建立稳定转染细胞系。细胞迁移侵袭实验检测GRIM-19缺失对胃癌细胞迁移侵袭能力的影响,并构建相应动物转移模型进行验证。流式细胞术检测GRIM-19缺失胃癌细胞系ROS及m ROS变化,试剂盒检测NADP+/NADPH及GSH/GSSG改变。荧光素酶报告基因、免疫荧光、Real-time PCR与Western blot等检测GRIM-19缺失胃癌细胞系NRF2与其下游HO-1等及转移相关分子的变化,并使用相应特异性抑制剂或激活剂进行体内外回复实验,HE、免疫组化检测相应动物转移模型转移情况及相关蛋白的表达变化。结果:在胃癌临床样本组织中,与癌旁正常组织相比GRIM-19在胃癌组织中下调且与不良预后相关,DNA甲基化修饰参与其表达下调。胃癌细胞GRIM-19缺失在体内外显著促进胃癌转移能力,清除ROS及抑制NRF2、HO-1表达均可逆转其转移促进作用。胃癌细胞GRIM-19缺失可致胞内m ROS与总ROS增多诱导氧化应激,激活NRF2及其下游HO-1等与转移相关分子表达,促进胃癌转移。此外,HO-1可反馈维持NRF2激活进而促进转移相关分子表达,是GRIM-19缺失激活ROS-NRF2促胃癌转移的关键下游分子。结论:线粒体GRIM-19缺失经ROS-NRF2-HO-1途径促进胃癌转移,HO-1反馈维持NRF2促转移作用,导致不良预后。GRIM-19及NRF2-HO-1轴可作为胃癌转移临床监测及干预治疗的新靶点。
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