【摘 要】
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目的:研究RGFP966在大鼠手术脑损伤（Surgery Brain Injury,SBI）后通过Nrf2通路发挥的神经保护作用。方法:第一部分:将24只实验大鼠（共25只大鼠用于实验,存活24只）随机分为假手术组、手术脑损伤组、手术脑损伤+溶剂组、手术脑损伤+RGFP966（HDAC3特异性抑制剂）组,每组6只。在造模后12h、24h、48h和72h,分别对各组大鼠进行神经功能评分。完成72h神
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目的:研究RGFP966在大鼠手术脑损伤（Surgery Brain Injury,SBI）后通过Nrf2通路发挥的神经保护作用。方法:第一部分:将24只实验大鼠（共25只大鼠用于实验,存活24只）随机分为假手术组、手术脑损伤组、手术脑损伤+溶剂组、手术脑损伤+RGFP966（HDAC3特异性抑制剂）组,每组6只。在造模后12h、24h、48h和72h,分别对各组大鼠进行神经功能评分。完成72h神经功能评分后,给予安乐死。第二部分:将48只实验大鼠（共51只大鼠用于实验,存活48只）随机分为假手术组、手术脑损伤组、手术脑损伤+溶剂组、手术脑损伤+RGFP966组,每组12只。根据第一部分实验结果,于手术脑损伤后24h处死大鼠,取术区周围脑皮质,每组6只大鼠进行脑水肿检测,6只大鼠进行蛋白质印迹分析和染色。采用RGFP966进行腹腔注射,检测手术脑损伤大鼠病灶周围脑皮质中HDAC3的表达及神经元凋亡指标的变化,观察大鼠脑水肿情况及神经功能预后。所有实验过程均为盲法。结果:第一部分:在手术脑损伤后12h、24h、48h和72h对假手术组和手术脑损伤组大鼠进行神经功能评分,结果显示:在造模后12h,手术脑损伤组表现出的神经功能缺损最高,此后逐渐好转。手术脑损伤组和手术脑损伤+溶剂组之间没有显著差异。造模后24h,手术脑损伤+RGFP966组首次表现出优于手术脑损伤+溶剂组的神经功能。第二部分:FJC染色结果显示:手术脑损伤组的神经元变性程度明显大于假手术组;手术脑损伤组与手术脑损伤+溶剂组之间无显著差异;手术脑损伤+RGFP966组的神经元变性程度明显低于手术脑损伤+溶剂组。手术脑损伤组与假手术组相比脑含水量明显较高,手术脑损伤组经RGFP966干预后脑含水量显著低于手术脑损伤+溶剂组。免疫荧光与蛋白质印迹分析均显示:与假手术组相比,手术脑损伤组中HDAC3的表达升高,但手术脑损伤组与手术脑损伤+溶剂组之间无明显差异,手术脑损伤+RGFP966组的HDAC3表达水平低于手术脑损伤+溶剂组。TUNEL染色显示:与假手术组相比,手术脑损伤后神经元凋亡增加,溶剂干预无明显变化,而RGFP966干预后,手术脑损伤+RGFP966组的TUNEL阳性细胞明显减少。蛋白质印迹分析进一步证实了这一结果,手术脑损伤组损伤区抗凋亡因子Bcl-2被消耗,而凋亡因子Cle-caspase-3表达增加,RGFP966的干预增加了手术脑损伤+RGFP966组Bcl-2的表达,而Cle-caspase-3的表达降低,表明RGFP966确实对手术脑损伤后脑皮质具有神经保护作用。同时,蛋白质印迹分析结果显示:手术脑损伤后大鼠内源性抗氧化酶SOD2被消耗减少,Nrf2和抗氧化因子HO-1表达水平升高。手术脑损伤组与手术脑损伤+溶剂组无明显差异。与手术脑损伤+溶剂组相比,RGFP966干预后,手术脑损伤+RGFP966组SOD2表达逆转,表达水平升高,Nrf2和HO-1进一步升高。结论:RGFP966可能通过抑制HDAC3激活Nrf2信号通路,调节手术脑损伤诱导的氧化应激和神经元变性、凋亡,减轻脑水肿,对神经功能具有保护作用。由此可见,HDAC3可能是手术脑损伤病理变化的潜在靶点,RGFP966可能是潜在的治疗药物。
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