【摘 要】
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研究背景:越来越多的研究表明,肠道微生物是阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD）的一个关键易感因素。目前研究大部分局限于对AD患者肠道菌群结构的观察,很少关注AD发生发展这个动态过程中肠道微生物种类及丰度的转变。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）可以介导AD患者β-淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）沉积的减少,
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研究背景:越来越多的研究表明,肠道微生物是阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD）的一个关键易感因素。目前研究大部分局限于对AD患者肠道菌群结构的观察,很少关注AD发生发展这个动态过程中肠道微生物种类及丰度的转变。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）可以介导AD患者β-淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）沉积的减少,而烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide,NMN）作为NAD+的重要前体也引起了广泛关注。本课题主要对早期阿尔兹海默病患者和APPswe/PS1（35）E9（APP/PS1）双转基因AD模型小鼠肠道菌群进行了研究,探寻肠道菌群的失调与AD发生发展的相关性;同时研究NMN对AD的治疗作用以及肠道微生物的干预,从而为进一步研究AD发病机制以及潜在的治疗靶点提供了新的思路。研究方法:（1）对6月龄的APP/PS1以及同窝野生型（littermates,LM）小鼠粪便进行16S r RNA高通量测序,探讨轻度AD小鼠肠道微生物菌群变化。（2）对10月龄的APP/PS1及LM小鼠粪便进行16S r RNA高通量测序、非靶向代谢组学技术、转录组测序技术分析探讨AD与肠道微生物菌群的关系以及AD的机制。（3）比较6月龄与10月龄APP/PS1小鼠的肠道菌群改变,探索肠道微生物随AD病程进展的改变。（4）给药NMN观察Aβ干预SH-SY5Y细胞损伤的恢复,通过体外实验证明NMN对Aβ干预作用。（5）6月龄的APP/PS1小鼠分为两组,实验组持续灌胃NMN（300 mg/kg/d）4个月,对照组灌胃等体积PBS。通过16S r RNA高通量测序分析NMN对肠道菌群的干预作用;利用转录组测序技术分析给药NMN后APP/PS1小鼠结肠内的m RNA的表达量变化,筛选与肠道菌群改变相关的差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs）;利用非靶向代谢组学技术分析给药NMN后APP/PS1小鼠在脑组织及粪便中的不同分组代谢产物的差异及代谢通路的改变,联合16S r RNA高通量测序探寻微生物-肠-脑轴干预AD的分子机制。（6）通过免疫组化、免疫荧光以及病理学检测检测给药NMN的APP/PS1小鼠和NC小鼠以及PBS对照组小鼠的脑组织中的淀粉样蛋白沉积、小鼠大脑海马体内活性氧产生情况以及结肠的病理改变。（7）利用化学发光探针L-012（鲁米诺衍生物）通过小动物活体成像技术检测小鼠体内活性氧的改变。（8）利用16S r RNA高通量测序分析早期AD患者以及健康的同居照料者肠道微生物的紊乱。研究结果:（1）对于6月龄APP/PS1小鼠,16S r RNA测序结果表明AD会造成肠道菌群紊乱,益生菌丰度降低;10月龄APP/PS1小鼠与LM小鼠相比肠道菌群变化较小,说明肠道微生物在AD早期发挥重要作用。（2）AD的不同阶段肠道菌群的结构组成以及功能不同,早期与晚期AD肠道微生物功能在炎症以及氧化应激相关通路差异显著。（3）代谢组学结果显示,无论是脑组织内还是肠道微生物代谢中,都显示出脂质代谢异常,尤其是脂肪酸类及鞘脂类,这可能是AD发生发展的关键。（4）NMN给药的小鼠显示出神经细胞粘附分子表达的增加,促进了正常神经细胞轴突生长、聚集、神经细胞的转移、神经纤维髓鞘的形成,同时,小鼠脑和肠道氨基糖和核苷酸糖、嘧啶代谢均发生改变,与炎症以及氧化应激相关的通路显著富集。（5）不论是细胞层面还是组织或动物体,NMN给药均显示出对活性氧造成的氧化损伤的修复,从而缓解氧化应激引起的AD加剧。（6）NMN可以显著降低脑内的淀粉样斑块沉积。NMN通过改善AD相关病理以及显著改变脑组织、结肠组织以及肠道菌群的氧化应激、神经递质、突触以及炎症反应通路影响AD的发生发展。（7）AD患者与健康同居照料者相比肠道菌群也发生了显著改变,NMN在人体中是否会发挥积极作用值得关注。
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