【摘 要】
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生物体在长期的演化过程中为了适应外部环境,会调整机体内的生理活动以适应外界环境的变化从而形成一个约为24 h周期的生物节律,即生物钟。生物钟可以使机体预见这些变化,并做出积极的改变以适应这些变化。在分子水平上,脊椎动物的生物钟核心机制是基于转录/翻译的反馈调节环路。为了维持每日的昼夜循环,生物钟必须以正确的周期、相位和振幅紧密地调控数千种mRNA和蛋白质的节律性表达,从而驱动各项节律性的生理活动。
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目,31871187,生物钟蛋白Period3在睡眠中的调节机制； 国家自然科学基金面上项目,31871186,Groucho1和2在斑马鱼生物钟的作用机制研究； 国家科技部重点研发计划重点项目,2019YFA0802403,生物钟紊乱的代谢物干预研究；
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生物体在长期的演化过程中为了适应外部环境,会调整机体内的生理活动以适应外界环境的变化从而形成一个约为24 h周期的生物节律,即生物钟。生物钟可以使机体预见这些变化,并做出积极的改变以适应这些变化。在分子水平上,脊椎动物的生物钟核心机制是基于转录/翻译的反馈调节环路。为了维持每日的昼夜循环,生物钟必须以正确的周期、相位和振幅紧密地调控数千种mRNA和蛋白质的节律性表达,从而驱动各项节律性的生理活动。目前关于节律性表达基因的研究主要集中在转录水平,随着对基因组的研究深入,转录后调控（Post-transcriptional regulation）在驱动mRNA节律性表达中也起着重要的作用。其中,microRNA和long noncoding RNA分别自1993年和2009年被发现后,便引起了广泛的关注。随着越来越多节律性表达的microRNA和lncRNA被发现,它们在节律性表达基因的调控中的作用也成为了研究的热点。然而节律性表达的microRNA和lncRNA是否会受到生物钟的调控?受生物钟调控的mciroRNA和lncRNA是否可以直接参与到生物钟系统的调控?是否存在一种在生物钟调控下的microRNA和lncRNA对下游基因的节律性表达起调控作用的网络存在?回答这些问题将为生物钟调控基因的节律性表达研究提供新的依据。通过对斑马鱼全基因转录组测序的分析,本研究利用生物信息学技术首先预测了三组生物钟调控下的microRNA-mRNA的调控网络:第一组,dre-miR-125b-1-3p对靶基因atp5j2 和 calrl2;第二组,dre-miR-30e-5p对靶基因matn4;和第三组,dre-miR-133a-3p对靶基因sdc2。预测了四组生物钟调控下的lncRNA-mRNA调控网络:第一组LOC101882470对calrl2和matn4调控网络;第二组si:ch211-116o3.6对atp5j2和sdc2的调控网络;第三组si:ch211-262n1.5对calrl2和matn4的调控网络;和第四组rars2对calrl2、atp5j2、matn4和sdc2的调控网络。本研究进一步通过细胞转染、基因敲除和定量实验等实验方法证明了在生物钟调控下的miRNA对下游基因的调控网络:在斑马鱼中,生物钟通过dre-miR-125b-1-3p、dre-miR-133a-3p来调控atp5j2、sdc2的节律性表达;生物钟既直接对callrl2、matn4 的节律性表达进行调控,也通过调控dre-miR-125b-1-3p、dre-miR-30e-5p对calrl2、matn4在转录后的表达进行调控。此外,我们研究发现了生物钟通过lncRNA对下游基因的表达进行调控:在斑马鱼中,生物钟通过si:ch211-116o3.6来调控atp5j2、sdc2的节律性表达;生物钟既直接在转录水平上对calrl2、matn4的节律性表达进行调控,也通过调控si:ch211-262n1.5对calrl2、matn4的表达进行调控。通过以上研究,我们对斑马鱼生物钟调控下的miRNA/lncRNA对节律性表达编码基因的mRNA在转录水平的调控网络进行了验证,为生物钟在转录后水平对基因的节律性表达调控提供了重要的理论支持,为miRNA和lncRNA在生物钟调控机制的研究中提供了新的依据。
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