【摘 要】
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目的:观察长效ADRB2激动剂福莫特罗对紫杉醇诱发的神经病理性疼痛（paclitaxel-induced neuropathic pain,PINP）的作用,并探讨其作用机制。方法:雄性SD大鼠于0、2、4及6 d腹腔注射紫杉醇2 mg/kg以建立PINP模型。用Von Frey丝测量大鼠后足机械性缩爪阈值（mechanical paw withdrawal threshold,MPWT）以评估疼
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81873732和82001198）；
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目的:观察长效ADRB2激动剂福莫特罗对紫杉醇诱发的神经病理性疼痛（paclitaxel-induced neuropathic pain,PINP）的作用,并探讨其作用机制。方法:雄性SD大鼠于0、2、4及6 d腹腔注射紫杉醇2 mg/kg以建立PINP模型。用Von Frey丝测量大鼠后足机械性缩爪阈值（mechanical paw withdrawal threshold,MPWT）以评估疼痛行为变化。用western blot检测ADRB2、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α）、核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1,NRF1）、线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A,TFAM）、胶质纤维酸性蛋白（glial fiberillary acidic protein,GFAP）、NF-κB p65、p-NF-κB p65、TNF-α和IL-1β的表达变化;通过免疫荧光检测ADRB2、PGC-1α、NRF1和TFAM在脊髓中的细胞定位情况以及脊髓星形胶质细胞反应性;用实时荧光定量聚合酶链式反应检测线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）拷贝数。此外,通过单独给予PGC-1α激动剂ZLN005或联合使用PGC-1α抑制剂SR-18292,探讨PGC-1α介导的线粒体生物合成在PINP中的作用;通过单独给予福莫特罗或联合使用PGC-1α抑制剂SR-18292,探讨ADRB2激动剂福莫特罗在PINP中的作用及机制。结果:（1）PINP大鼠MPWT于第7 d开始显著降低,并持续至第21 d。紫杉醇使大鼠脊髓ADRB2表达于14 d和21 d显著降低,且ADRB2主要与神经元共表达,少数与星形胶质细胞和小胶质细胞共表达。鞘内注射福莫特罗能缓解PINP大鼠痛觉超敏;预防性鞘内注射福莫特罗使PINP大鼠第7 d的MPWT显著增加,但对第14d和21 d的MPWT无显著影响。于14-18 d多次鞘内注射福莫特罗显著上调PINP大鼠脊髓ADRB2的表达。（2）PINP大鼠脊髓mtDNA拷贝数及PGC-1α、NRF1和TFAM的表达于14 d和21 d显著减少。PGC-1α、NRF1和TFAM均主要与神经元共表达。鞘内注射PGC-1α激动剂ZLN005能缓解PINP大鼠痛觉超敏,且这一作用被SR-18292阻断。预防性鞘内注射ZLN005使PINP大鼠第7 d和14 d的MPWT显著增加,但对第21 d的MPWT无显著影响。（3）SR-18292能部分消除福莫特罗对PINP大鼠的镇痛作用。多次鞘内注射福莫特罗能显著增加PINP大鼠脊髓mtDNA拷贝数及PGC-1α、NRF1和TFAM的表达,抑制PINP大鼠脊髓星形胶质细胞和NF-κB的激活,减少TNF-α和IL-1β的表达。结论:（1）PINP大鼠脊髓ADRB2表达降低。ADRB2激动剂福莫特罗可显著缓解PINP,且能延缓PINP的发生。（2）PINP大鼠脊髓线粒体生物合成受损,促进PGC-1α介导的线粒体生物合成可缓解PINP,且能延缓PINP的发生。（3）福莫特罗通过促进脊髓线粒体生物合成及减轻神经炎症反应缓解PINP。
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