【摘 要】
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近年来,已有一些研究鉴定出部分Ⅰ型和Ⅱ型精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferases,PRMTs）的底物,但是,唯一一个 Ⅲ型 PRMT 成员PRMT7的底物,及其与Ⅰ型和Ⅱ型PRMTs的关系仍是未知的。为了解决这个科学问题,本课题利用高分辨率质谱系统地鉴定HEK293中PRMT4、PRMT5和PRMT7的精氨酸甲基化底物（甲基化组,methylome）
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近年来,已有一些研究鉴定出部分Ⅰ型和Ⅱ型精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferases,PRMTs）的底物,但是,唯一一个 Ⅲ型 PRMT 成员PRMT7的底物,及其与Ⅰ型和Ⅱ型PRMTs的关系仍是未知的。为了解决这个科学问题,本课题利用高分辨率质谱系统地鉴定HEK293中PRMT4、PRMT5和PRMT7的精氨酸甲基化底物（甲基化组,methylome）,致力于揭示PRMT4、PRMT5和PRMT7的甲基化组及其之间的关系。分析结果显示,有174个蛋白上的297个精氨酸位点的单甲基化受到PRMT7调控。这些底物位点展现了以下几个特征:PRMT7偏向于甲基化甘氨酸和精氨酸富集的基序（RGG motif）上的精氨酸,并且可在一个蛋白上甲基化多个精氨酸位点,且这些位点附近存较高频率的磷酸化位点。PRMT7调控的甲基化位点和其附近的氨基酸在癌症中的发生突变频率高于其他氨基酸残基。此外,我们的分析还显示PRMT7的底物功能富集于剪接体、RNA转运、mRNA监视通路和单纯疱疹病毒感染等相关的生物学信号通路中。我们进一步的研究发现,PRMT4、PRMT5和PRMT7甲基组中共享有一群与mRNA剪接相关的蛋白质,并通过RNA-seq分析发现它们也可共同调控一群可变剪接事件。由此,我们推断出剪接因子hnRNPA1可能是PRMT4、PRMT5和PRMT7调控相同剪接事件的关键分子。PRMT4、PRMT5和PRMT7介导的精氨酸甲基化直接调节剪接因子hnRNPA1与pre-mRNA的结合,从而实现可变剪接。在乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌中,PRMT4、PRMT5和PRMT7表达升高,并与高水平的hnRNPA1精氨酸甲基化和异常的选择性剪接水平相关,这些异常最终驱动癌细胞生长。我们的研究结果还表明,特异性靶向PRMT4、PRMT5和PRMT7甲基化酶活性的小分子能有效抑制乳腺、结肠和前列腺癌细胞的生长,且三者联合治疗具有协同杀伤作用,这为癌症治疗提供了新的策略。
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