【摘 要】
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性发育异常疾病（Disorder of Sexual Development,DSD）是性别决定和性分化异常的一组异质性遗传病,包含先天性染色体异常,性腺发育异常,附属性器官解剖学异常的状态。性腺发育不良是46,XY DSD的重要病因之一;其中SRY突变引起的完全性性腺发育不良（complete gonadal dysplasia,CGD）占46,XY性发育异常患者的10-15%。在本研究中,对6
【基金项目】
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国家自然科学基金（81570753）；
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性发育异常疾病（Disorder of Sexual Development,DSD）是性别决定和性分化异常的一组异质性遗传病,包含先天性染色体异常,性腺发育异常,附属性器官解剖学异常的状态。性腺发育不良是46,XY DSD的重要病因之一;其中SRY突变引起的完全性性腺发育不良（complete gonadal dysplasia,CGD）占46,XY性发育异常患者的10-15%。在本研究中,对6例表现为46,XY性腺发育不良的患者,进行了包括SRY基因和其他79个DSD相关基因的靶向二代测序;其中,4例患者表现为原发性闭经,青春期发育延迟,考虑为46,XY CGD;而另2例患者分别伴有阴蒂肥大、蛋白尿或青春期后男性化,临床拟诊为46,XY部分性性腺发育不良。在2例表现为CGD的患者中发现两种新的SRY基因突变p.Glu89flx15和p.Arg76leu。6例患者还发现其他致病基因的突变,这些基因包括BMPR1A,LHX1,NR0B1,HOXB6,LHB,MAP3K11,SOX9,MAFB,PTCH1,CTNNB1,ESR1,NR5A1,FGF10;其中1例患者除SRY突变外,还存在NR5A1和FGF10基因突变。1例患者被证实为WT-1基因突变导致的Denys-Drash综合征。通过对SRY基因的体外功能研究发现,p.Glu89flx15突变使SRY对靶基因SOX9的转录活性显著降低,而错义突变p.Arg76leu对靶基因的转录活性则影响轻微。2例CGD患者在腹腔镜下性腺切除术中,发现有性腺母细胞瘤。因此,在严重CGD表型的患者中,单基因SRY突变并非唯一的分子基础,使其临床表型出现异质性;而对于患者致病基因突变的位点解读应结合家系遗传情况以及相关功能验证等。
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