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胆固醇型结石是一种常见病,目前其发病率约占世界人口的7%~10%,且呈明显增高的趋势,因此胆固醇型结石的治疗和预防日益受到人们的广泛关注。虽然以往的研究显示胆固醇型结石与多种因素相关,但缺乏从分子水平上对其形成机理的认识,所以至今还没有有效的预防手段和完善的治疗方法。胆固醇型结石形成机理的终极问题是胆汁环境中胆固醇的溶解、析出和结晶成石。胆汁中磷脂一胆盐混合聚集体是胆固醇的主要载体,混合聚集体的存在状态与其溶解胆固醇的能力直接相关。大量的研究工作表明,在磷脂和胆盐的单组分体系中,金属离子通过与磷脂和胆盐的相互作用在很大程度上改变磷脂和胆盐的聚集体性质,但金属离子对于磷脂.胆盐混合聚集体影响的系统研究还未见报道。
本论文利用谱学的方法和显微学的手段,从两个方面系统地研究了不同的磷脂.胆盐聚集体与金属离子的相互作用,并给出了可能的作用机理,为从分子水平上认识胆固醇型结石形成的本质和机理提供了依据。
在第一部分工作中,选择了同时具有较强静电作用和配位作用的稀土离予(Ln3+),系统地研究了其对卵磷脂(PC)与不同结构胆盐(BS)(包括两羟基、三羟基、甘氨酸结合型和牛磺酸结合型)所形成的不同聚集体(包括囊泡、盘状胶束和球状胶束)的影响。结果表明,不同形态的PC-BS聚集体在Ln3+作用下稳定性不同。对于囊泡相,由于胆盐主要存在于囊泡间质中,Ln3+离子通过与磷脂亲水头基的作用使其聚集;对于胶束相,Ln3+离子通过与BS的阴离子头基或同时与PC的PO2-头基的作用诱导胶束发生相转变,PC-BS聚集体结构、胆盐的分子结构以及Ln3+与胆盐的作用是影响相转变的主要因素。给出了Ln3+诱导PC-BS聚集体发生相变的可能机理。
在第二部分工作中,系统地研究了甘氨脱氧胆酸盐(GDC)简单胶束以及与磷脂形成的混合胶束对甘氨脱氧胆酸钙沉淀的“缓冲”作用,给出了可能的作用机理。在简单胶束体系中,Ca2+离子与胶束中的部分羧基作用通过钙桥使小胶束连接成大的丝状胶束,最终形成具有非化学计量的复杂配合物(NanCam(GDC)n+2m)沉淀,“缓冲作用”随GDC的浓度升高而增加。在PC-GDC混合胶束体系中,Ca2+离子通过与混合胶束中的部分磷脂头基及GDC的羧基同时作用,使一级球状混合胶束连接形成二级混合胶束,最终形成具有非化学计量的复杂配合物(NanCam(GDC)n+2mPCx)沉淀。简单胶束与PC-GDC混合胶束中GDC分子排列取向是它们具备不同“Ca2+-缓冲”能力的根本原因。