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胃癌（Gastric Cancer,GC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一,居于我国恶性肿瘤发病顺位和死亡顺位的第二位和第三位。我国胃癌患者的五年生存率仅为35%,给患者造成了严重的疾病负担和经济负担。胃癌发病机制复杂,通常认为是感染因素、遗传因素和环境因素共同作用的结果。白细胞介素17A（Interleukin 17A,IL17A）和白细胞介素17F（Interleukin 17F,IL17F）均是由Th17细胞分泌的介导机体炎症反应的重要的促炎细胞因子。研究发现IL17A和IL17F在肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症中异常表达,参与癌症的发生发展过程。IL17A和IL17F基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）与胃癌遗传易感性具有潜在相关性。目的本研究通过探索IL17A和IL17F基因三个SNP位点（IL17A rs2275913、IL17A rs8193036、IL17F rs763780）与胃癌遗传易感性的关联,并对存在关联的SNP位点进行初步的功能研究,以寻找有效的胃癌生物标志物。方法（1）生物信息学筛选功能性SNP位点:结合NCBI、Ensembl、UCSC等多个数据库确定基因位置及启动子序列,利用Haploview软件筛选IL17A和IL17F具有潜在功能的SNP位点。（2）基因分型实验:本研究采用病例对照研究,按年龄和性别进行频数匹配,共纳入490例胃癌病例和490例健康对照。提取研究对象的外周血DNA,采用多重高温连接酶检测反应（i MLDR）技术对三个SNP位点（rs2275913、rs8193036、rs763780）进行基因分型。（3）双荧光素酶报告基因实验:构建IL17A基因启动子野生型质粒和突变型质粒（rs2275913,rs8193036）,将各质粒转染至HEK-293T细胞中,通过双荧光素酶报告系统检测IL17A基因启动子区SNP位点突变对启动子转录活性的影响。（4）转录因子预测及结合验证实验:运用PROMO和JASPAR转录因子预测网站,预测可能与IL17A rs2275913位点附近区域结合的转录因子,构建预测的转录因子的真核表达载体,与IL17A启动子不同基因型质粒共转染HEK-293T细胞,通过双荧光素酶报告系统检测IL17A基因启动子区SNP突变对启动子与转录因子结合能力的影响。（5）统计学分析:本研究采用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用Hardy-Weinberg分析软件分析对照组中各基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡;采用多因素非条件logistic回归评估IL17A和IL17F基因各SNP位点与胃癌遗传易感性的关系;采用SHEsis在线软件进行单体型分析;各多态性位点与环境因素的交互作用采用多因子降维法（MDR）进行分析;计算人群归因危险度百分比（population attributable risk percentage,PARP）评价各SNP位点的公共卫生学意义。结果（1）IL17A rs2275913位点GA基因型（OR:1.34,95%CI:1.01-1.77）、AA基因型（OR:1.54,95%CI:1.10-2.24）及显性模型下GA+AA基因型（OR:1.39,95%CI:1.07-1.81）均可增加胃癌的患病风险。IL17A rs8193036位点CT（OR:1.32,95%CI:1.00-1.74）和CT+TT（OR:1.35,95%CI:1.04-1.76）基因型与胃癌患病风险升高相关（P<0.05）。IL17F rs763780位点在各遗传模型下均未发现与胃癌患病风险之间存在统计学关联（P>0.05）。（2）基于显性遗传模型的分层分析结果显示,在≥50岁年龄组、男性、有饮酒史、无胃癌家族史的人群中,携带rs2275913 A等位基因或rs8193036 T等位基因的个体胃癌患病风险增加,仅在<50岁的人群中发现携带rs763780 C等位基因的个体胃癌患病风险升高。（3）基于显性遗传模型的人群归因危险度分析结果显示,全人群中胃癌患病风险归因于IL17A rs2275913 GA+AA基因型和rs8193036 CT+TT基因型的比例分别为17.40%和15.19%。（4）单体型分析结果显示,单体型Crs8193036Grs2275913与胃癌患病风险降低相关（OR:0.72,95%CI:0.60-0.87）,单体型Trs8193036Ars2275913在病例组中的频率高于对照组中的频率,与胃癌患病风险增高相关（OR:2.54,95%CI:1.56-4.14）。（5）基因-环境交互作用结果显示,有饮酒史、胃癌家族史并携带rs2275913A等位基因人群的胃癌患病风险是其对照人群的2.40倍（OR:2.40,95%CI:1.85-3.12）。（6）双荧光素酶报告基因实验结果显示,IL17A rs2275913和rs8193036突变型质粒的转录活性分别为1.326±0.030、1.197±0.022,均高于野生型质粒启动子的转录活性（P<0.01）。（7）转录因子预测得到目标转录因子NFAT2,双荧光素酶报告基因实验结果显示共转染IL17A-MUT1和pc DNA-NFAT2细胞的相对转录活性（1.763±0.061）显著高于其他对照组和实验组（P<0.01）。结论（1）IL17A基因rs2275913 A和rs8193036 T等位基因可增加胃癌的患病风险,单体型Trs8193036Ars2275913与胃癌患病风险升高相关,rs2275913位点与饮酒史、胃癌家族史具有交互作用,可增加胃癌的患病风险。（2）IL17F基因rs8193036 C等位基因仅在<50岁人群中与胃癌患病风险增高相关。（3）IL17A基因启动子区SNP rs2275913位点突变可能通过增强转录因子NFAT2与启动子区的结合能力来提高启动子的转录活性,进而调控IL17A基因的表达。