尽管纳米技术在肿瘤治疗中得到了广泛应用,但基于化疗药开发的纳米药物的临床治疗效果并未得到明显改善,患者的总体生存率也未能显著提高。这是由于肿瘤异常的微环境使纳米药物难以发挥最大作用,而且免疫抑制性的微环境大大限制了免疫细胞的激活和浸润,从而降低纳米药物疗效。因此,通过设计具有肿瘤微环境调节作用的纳米药物,将化疗和免疫疗法相结合,不仅可以克服单一疗法疗效受限的问题,还可以有效降低化疗的毒副作用,具有广阔的应用前景。硼替佐米（BTZ）是首个被FDA批准用于多发性骨髓瘤临床治疗的蛋白酶体抑制剂,但由于其体内稳定性差、毒性大,因此在实体肿瘤的治疗应用受限。本论文通过设计两种基于硼替佐米且具有肿瘤免疫微环境调控功能的纳米药物,以期增加硼替佐米的肿瘤蓄积和免疫细胞的激活浸润,从而在降低化疗药毒副作用的同时增强硼替佐米纳米药物的肿瘤治疗效果。由于曲折混乱和异质的肿瘤血管系统大大限制了纳米药物的有效输送,本论文第一部分设计了一种基于肼屈嗪（HDZ）的pH响应型硼替佐米纳米药物（PHDZ/BTZ）,通过响应性释放HDZ扩张肿瘤血管,增强BTZ的肿瘤蓄积,改善肿瘤免疫微环境,从而提高硼替佐米纳米药物的治疗疗效。两亲性聚合物PHDZ通过氨基和硼酸基之间的路易斯酸碱配位作用实现了对BTZ的高效负载（载药率为18.7%）,制备得到的纳米药物（PHDZ/BTZ）粒径约为138.4 nm,表面电势为-2.2 mV,在血清中表现出良好的稳定性,适于体内应用。由于PHDZ含有pH响应的腙键,在肿瘤的酸性微环境中,腙键断裂引起HDZ大量释放进而促进肿瘤血管扩张,打开了更多药物输送窗口,显著提升了 BTZ输送效率。而且,肿瘤血管扩张作用下促进的BTZ肿瘤治疗,引起了肿瘤组织中的DC细胞熟化和CD8+杀伤性T细胞浸润,可有效改善肿瘤免疫抑制性微环境,进一步提高硼替佐米纳米药物的治疗疗效。凭借其高效的载药能力和肿瘤微环境的免疫调节作用,PHDZ/BTZ还显著降低了系统的毒副作用,具有很好的临床转化潜力。难以激活的肿瘤免疫抑制性微环境也是影响纳米药物疗效的重要因素,本论文第二部分设计了一种基于氨基胍（AG）的pH响应型硼替佐米纳米药物（PAG/BTZ）,通过响应性释放BTZ和AG杀伤肿瘤细胞并提高抗原呈递细胞对抗原的呈递和处理,激活肿瘤免疫微环境,提高硼替佐米纳米药物的治疗疗效。胍基修饰的两亲性聚合物PAG通过胍基和硼酸基之间的氢键和静电吸附作用实现了对BTZ的高效负载（载药率为22.1%）,制备得到的纳米药物（PAG/BTZ）粒径约为71.4 nm,表面电势为19.4 mV。体外和小鼠体内实验结果表明,PAG/BTZ显著降低了 BTZ的毒性,改善了 BTZ的体内药代动力学,延长了 BTZ的体内循环时间。此外,PAG/BTZ还能促进抗原呈递细胞对模式抗原的摄取和DC细胞的成熟,诱导促炎性细胞因子的分泌,引起肿瘤组织中杀伤性T细胞的浸润,从而激活免疫反应。在小鼠的皮下乳腺癌肿瘤模型中,PAG/BTZ较BTZ表现出显著增强的化疗治疗效果,产生了更强的抗肿瘤免疫应答,降低了毒副作用,具有良好的生物安全性。