【摘 要】
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在线固相萃取（Online-solid phase extraction,Online-SPE）是一种由二维液相色谱衍变而来的方法,基于固相萃取原理,将传统固相萃取技术转移为在线处理过程,来实现净化样品溶液或富集待测物质的目的。该方法可以有效节省前处理时间,并且减小因人为操作引入的误差,目前广泛应用于药物分析研究中。基因毒性杂质因其可直接或间接损害DNA,引起基因突变或致癌而受到广泛关注,在药物痕
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在线固相萃取（Online-solid phase extraction,Online-SPE）是一种由二维液相色谱衍变而来的方法,基于固相萃取原理,将传统固相萃取技术转移为在线处理过程,来实现净化样品溶液或富集待测物质的目的。该方法可以有效节省前处理时间,并且减小因人为操作引入的误差,目前广泛应用于药物分析研究中。基因毒性杂质因其可直接或间接损害DNA,引起基因突变或致癌而受到广泛关注,在药物痕量杂质分析中,因为基因毒性杂质对人体危害大、种类繁多、同类杂质之间结构类似等特点,所以在其分析过程中为了满足杂质限度和分离度要求,往往需要更多复杂前处理操作来分离富集待测物,增加了分析方法的时间并且样品前处理过程还是误差的主要引入环节。应用Online-SPE技术分析研究基因毒性杂质,在满足分析目的时,可以有效的简化前处理操作。本研究利用Online-SPE技术对兰索拉唑中氮氧化物基因毒性杂质和中/长链脂肪乳注射液中多环芳烃基因毒性杂质进行研究:第一部分,Online-SPE-HPLC法测定兰索拉唑中7种芳环氮氧化物基毒杂质。本文建立了 Online-SPE-HPLC法外标法分析兰索拉唑中7种芳环氮氧化物基毒杂质。该方法通过增大进样量来提高灵敏度,利用Online-SPE技术既减小了高进样量下样品对待测杂质的影响,又避免了高浓度样品进入分析柱对其造成损害,并且减小了溶剂效应,方法灵敏度与专属性都有显著提高。通过紫外检测器即可满足限度要求,提高了方法的适用性。针对制剂样品规格小辅料多的特点,采用二氯甲烷提取、氮吹复溶进行前处理,排除了辅料干扰,规避了色谱柱污染的风险。为兰索拉唑基毒杂质研究提供了一种新的研究思路。第二部分,以中/长链脂肪乳注射液为例,Online-SPE-HPLC法测定16种多环芳烃基毒杂质。PAHs是一类基因毒性杂质,存在于药用胶塞中,会随着胶塞和药物直接接触而迁移至药物中。本研究以安全性风险更高的脂溶性注射液MCT/LCT为例,建立了 Online-SPE-HPLC方法对MCT/LCT和丙泊酚MCT/LCT中的16种多环芳烃进行研究。样品溶液经过大体积乙腈破乳氮吹复溶后进样分析。进样溶液先经过萃取柱一次分析,通过管路切换去除强极性及非极性的物质,待测杂质进入分析柱中进行二次分离,采用多波长紫外检测器进行检测。方法操作简便,专属性和灵敏度良好。该方法同时应用于MCT/LCT和丙泊酚MCT/LCT样品测定,结果显示各批次存在部分PAHs检出,推测为胶塞引入至药液中。10批胶塞样品中PAHs进行筛查显示胶塞中存在有PAH;进一步采用MCT/LCT对胶塞中PAHs进行提取实验和迁移实验,结果显示有部分PAHs被酸、碱、有机试剂和MCT/LCT提取出来。同时MCT/LCT直接接触橡胶塞时存在PAHs浸出风险,高温、高湿、强光照射下会增加PAHs迁移量。本部分的研究为药物和胶塞的相容性研究提供参考。本论文研究了 Online-SPE,将其应用于基因毒性杂质研究中,根据不同的样品和杂质性质对管路连接方式进行调整,可以有效解决其分离难和限度低的难点,为其质量控制提供参考;并且为在线固相萃取技术继续深入研究与应用提供依据。
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