细胞内外的阴离子动态平衡是维持细胞正常生理功能的前提和基础,特别是细胞内氯离子浓度的改变会引起溶酶体内pH发生变化,降低溶酶体酶活性,扰乱细胞自噬,最终导致细胞死亡。因此,具有阴离子跨膜转运活性的化合物,即阴离子转运体因可促进阴离子的跨膜转运,打破细胞内外的阴离子平衡,诱导肿瘤细胞死亡,有望发展成为一类新型的抗肿瘤药物。用三氟甲基修饰阴离子转运体,不仅可提高亲脂性,使其更容易从水相进入疏水性的磷脂双分子膜,而且还可以改变电子云密度分布,增强阴离子结合能力,从而影响阴离子转运性能和生物活性。目前,已有文献报道三氟甲基修饰的阴离子转运体具有良好的阴离子转运活性和生物活性。本论文包括三章。第一章综述了三氟甲基修饰的阴离子转运体的最新研究进展,并对三氟甲基在阴离子转运体领域的应用进行分类总结,期望为高活性阴离子转运体的合理设计提供一定的参考。第二章在课题组前期研究工作的基础上,设计合成了 9个三氟甲基修饰的1,3-双(2-苯并咪唑基)苯衍生物1-9,并系统研究了其阴离子跨膜转运活性、抗肿瘤活性及可能的作用机制。1H NMR滴定和ESI MS测试结果表明,化合物1-9表现出较强对氯离子的1:1识别能力。pH discharge和氯离子选择性电极测试结果表明,化合物1-9都具有很强的阴离子转运活性。构效关系分析发现:在1,3-双(2-苯并咪唑基)苯的中间苯环或苯并咪唑环上引入NO2,F或CF3等强吸电子取代基,可显著增强阴离子转运活性。阴阳离子选择性和U型管实验的测试结果表明,化合物1-9可能主要以运载体机制和阴离子交换的方式发挥阴离子跨膜转运活性。吖啶橙共染和Magic Red Cathepsin Assays测试结果表明,化合物1-9可碱化溶酶体,使溶酶体内Cathepsin B酶活性降低。MQAE测试结果表明,化合物1-9能够协助氯离子内流细胞。MTT法测试结果表明,化合物1-9都具有较强的细胞毒性。抑制剂存在下的MTT测试、流式细胞术和JC-1探针共染测试结果表明,化合物1-9以诱导细胞凋亡的方式发挥细胞毒性作用。为赋予阴离子转运体对细胞器的靶向性作用和更好地研究其在细胞内的分布,第三章设计合成了含有吗啉环和香豆素的阴离子转运体12及其相应的无吗啉环化合物13。LysoTrackerTM Deep Red共染测试结果表明,化合物12可特异性地靶向溶酶体,而化合物13则无溶酶体靶向性。pH discharge测试结果表明,化合物12和13具有相当的离子转运活性。LysoSensor Green DND-189共染和Magic Red Cathepsin Assays测试结果表明,化合物12具有更强的溶酶体碱化能力。为进一步提高阴离子转运活性,在化合物12的基础上,设计合成了含一个三氟甲基的化合物15和双三氟甲基的化合物16。LysoTrackerTM Deep Red共染测试结果表明,化合物15和16都具有特异性溶酶体靶向作用。pH discharge测试和氯离子选择性电极测试结果表明,与化合物12相比,化合物15和16在脂质体模型上具有更强的阴离子转运活性,三个化合物中化合物16的活性最强。同时,化合物15和16也比化合物12具有更强的溶酶体碱化能力。以上结果表明,采用三氟甲基修饰该类阴离子转运体,可显著提高其离子跨膜转运活性和碱化溶酶体能力。今后,将深入研究这类香豆素-方酰胺共轭物靶向并碱化溶酶体所产生的可能生物学效应。综上所述,本文设计合成了双苯并咪唑和吗啉-香豆素-方酰胺的两类阴离子转运体,并证明三氟甲基修饰可显著提高这两类阴离子转运体的阴离子转运活性和生物活性。这些结果可望为高活性阴离子转运体的合理设计提供一定参考。